甘露醇輔助抗生素治療顱內(nèi)感染的臨床療效

馮 旭 關(guān) 寧 霍曉川 李晨光 張振興 (遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)外科，遼寧 錦州 121001)

由于神經(jīng)外科手術(shù)創(chuàng)傷相對(duì)較大，手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，大腦表面的溝回和顱底的腦池易形成死腔，并且腦脊液中缺少補(bǔ)體與免疫球蛋白(IgM)，沒有吞噬細(xì)胞，使細(xì)菌極易生長(zhǎng)與繁殖。顱內(nèi)感染具有病程較長(zhǎng)，預(yù)后較差，死亡率較高等特點(diǎn)。傳統(tǒng)的治療方法為全身大劑量應(yīng)用敏感抗生素，然而抗生素不易透過血腦屏障，腦脊液內(nèi)的藥物濃度較低，因此單一通過靜脈通路使用抗生素不能達(dá)到良好的治療效果。通過靜脈輸注甘露醇開放血腦屏障以及其對(duì)抗生素透過血腦屏障的影響國(guó)外已有報(bào)道〔1〕，但未對(duì)甘露醇輔助抗生素用于治療顱內(nèi)感染進(jìn)行對(duì)比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 對(duì)我院2010年6月至2013年6月術(shù)后并發(fā)顱內(nèi)感染患者54例，男40例，女14例;年齡40～63(平均52.8)歲;隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各27例。均為腦出血術(shù)后患者，其中鉆孔引流術(shù)后患者38例;顱內(nèi)血腫清除術(shù)后患者16例。感染菌種:肺炎克雷伯菌6例，金黃色葡萄球菌4例，大腸埃希菌2例，銅綠假單胞菌1例，表皮葡萄球菌1例，其余40例未培養(yǎng)出細(xì)菌。顱內(nèi)感染發(fā)生時(shí)間:開顱術(shù)后3～7 d 32例，7～10 d 18例，10～20 d 4例。兩組的一般情況、感染菌種、感染時(shí)間等方面無(wú)顯著性差異(P＞0.05)，具有可比性。顱內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)，出現(xiàn)下述指標(biāo)中有3項(xiàng)以上陽(yáng)性者:①發(fā)熱:體溫＞38.5℃;血常規(guī)白細(xì)胞＞10×106/L，中性粒細(xì)胞比例＞75%;②伴有頭痛，程度較劇烈，嘔吐，可有意識(shí)淡漠;③腦膜刺激征(+);④腦脊液常規(guī):腦脊液顏色渾濁，白細(xì)胞＞8×106/L，中性粒細(xì)胞比例＞75%;⑤腦脊液中糖定量＜2.25 mmol/L，蛋白定量＞0.45 g/L;⑥腦脊液培養(yǎng):細(xì)菌(+)。

1.2 治療方法 患者術(shù)后應(yīng)用哌拉西林他唑巴坦那抗生素治療，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，結(jié)合臨床體征，明確診斷有顱內(nèi)感染后，均行腰大池引流〔2〕，并將抗生素治療方案更換為比阿培南聯(lián)合萬(wàn)古霉素治療〔3〕，其中，試驗(yàn)組在抗生素使用30 min內(nèi)，給予甘露醇快速滴注。對(duì)照組甘露醇經(jīng)脈滴注時(shí)間為試驗(yàn)組時(shí)間窗外，與抗生素應(yīng)用時(shí)間無(wú)明確要求。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 治愈:治療后癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查均恢復(fù)正常;顯效:上述4項(xiàng)中有1項(xiàng)未完全恢復(fù)正常;進(jìn)步:用藥后癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)好轉(zhuǎn)，但不夠明顯;無(wú)效:用藥72 h后病情無(wú)明顯進(jìn)步或加重。治愈和顯效合計(jì)為有效，據(jù)此計(jì)算臨床有效率。

1.4 主要觀察指標(biāo) 分別于治療后1、7、14 d總結(jié)監(jiān)測(cè)患者體溫和意識(shí)水平，意識(shí)水平采用格拉斯哥評(píng)分(GCS)，分?jǐn)?shù)越高效果越好。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料用方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效分析 試驗(yàn)組有效25例，進(jìn)步1例，無(wú)效1例;對(duì)照組有效 19例，進(jìn)步 5例，無(wú)效3例。試驗(yàn)組有效率(92.6%)明顯高于對(duì)照組(70.3%)(P＜0.05)。

2.2 兩組患者治療后體溫變化 試驗(yàn)組治療第7、14天后患者 的 體 溫 〔(37.6 ± 1.0)，(37.0 ± 0.6)℃〕較 治 療 第 3天〔(39.0±1.2)℃〕明顯下降(P＜0.05)，隨著治療時(shí)間的增加，試驗(yàn)組在第14天體溫已基本恢復(fù)正常。與對(duì)照組比較，試驗(yàn)組每個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者體溫下降幅度均較對(duì)照組顯著〔(38.8±1.3)，(38.2±0.9)，(37.7±1.0)℃〕(P＜0.01)。

2.3 兩組患者治療后意識(shí)水平觀察 試驗(yàn)組治療第7、14天后意識(shí)障礙明顯改善，效果明顯好于第3天(P＜0.05);且每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的GCS評(píng)分均顯著高于對(duì)照組(P＜0.05或 P＜0.01)。見表1。

表1 兩組治療后患者體溫變化(n=27，s，℃)

表1 兩組治療后患者體溫變化(n=27，s，℃)

與第3 天比較:1)P＜0.05;與對(duì)照組比較:2)P＜0.01，3)P＜0.05

組別 第3天 第7天 第14天試驗(yàn)組 11.2±0.72) 12.6±1.01)2) 13.6±0.81)3)對(duì)照組 9.2±0.3 10.2±0.8 12.7±0.6

3 討論

BBB是存在于血液和腦組織之間的一層屏障系統(tǒng)，對(duì)于維持中樞神經(jīng)系統(tǒng)的穩(wěn)定起著重要作用〔4〕。如同腦和脊髓內(nèi)的毛細(xì)血管與神經(jīng)組織之間的一個(gè)動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)界面，長(zhǎng)期以來人們做了許多努力，通過改變BBB生理結(jié)構(gòu)，使一些專用藥物能透過BBB，達(dá)到治療目的。劉明等〔5〕認(rèn)為急性腦損傷后，BBB遭到破壞，進(jìn)而細(xì)胞旁滲透性增加，促使血漿蛋白進(jìn)入腦組織液中，進(jìn)而形成腦水腫，導(dǎo)致進(jìn)一步惡化甚至死亡。付正浩等〔6〕探討腦出血后血紅蛋白是否通過激活RhoA/Rho激酶(ROCK)信號(hào)通路導(dǎo)致BBB通透性增加，認(rèn)為腦出血后血紅蛋白可能通過激活RhoA/ROCK信號(hào)通路引起B(yǎng)BB通透性增加，進(jìn)而參與腦水腫的發(fā)生發(fā)展。

目前破壞BBB的方法是利用滲透調(diào)節(jié)劑，如甘露醇吸收構(gòu)成BBB細(xì)胞中的水分，導(dǎo)致細(xì)胞之間的間距變得更大。甘露醇是一種多醇糖，是臨床上常用的一種降壓、脫水、利尿藥。分子量為182.17，其5.07%的水溶液與血清滲透壓相等。由于其具備高滲脫水作用，可使組成BBB的上皮組織發(fā)生被動(dòng)性收縮，增大細(xì)胞間隙，使大分子物質(zhì)可以通過BBB，從而達(dá)到可逆性開放BBB的目的〔7〕。有學(xué)者認(rèn)為是閉鎖小帶分離、細(xì)胞間緊密連接增寬所致，其機(jī)制涉及高滲透壓誘導(dǎo)腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞皺縮、血管舒張，因此大量臨床試驗(yàn)應(yīng)用快速靜脈滴注或動(dòng)脈注射甘露醇治療顱腦損傷〔8〕。但應(yīng)用甘露醇打開BBB也有一定的弊端，會(huì)使大腦接觸到更多的毒素。

本實(shí)驗(yàn)應(yīng)用外周靜脈注射甘露醇，可逆性開放BBB，輔助抗生素用于治療顱內(nèi)感染。相比較其他開放BBB的方法，操作簡(jiǎn)單易行，未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

1 Chen KB，Wei VC，Yen LF，et al.Intravenous mannitol does not increase blood-brain barrier permeability to inert dyes in the adult rat forebrain〔J〕.Neuroreport，2013;24(6)303-7.

2 程先軍，唐建建，姜 曙.腰穿腦脊液持續(xù)引流輔助治療顱內(nèi)感染的臨床研究〔J〕.華西醫(yī)學(xué)，2004;19(4):613-4.

3 荊 楠，唐明忠，劉志忠，等.神經(jīng)外科術(shù)后顱內(nèi)感染腦脊液病原菌分布和耐藥性分析〔J〕.中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2012;16(7):1272-4.

4 Bickel U，Yoshikawa T，Pardridge WM.Delivery of peptides and proteins through the blood-brain barrier〔J〕.Adv Drug Deliv Rev，2001;46(1-2):246-7.

5 劉 明，申 捷.急性腦損傷后血腦屏障通透性改變的分子機(jī)制〔J〕.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2013;9(6):868-70.

6 付正浩，陳祎招，楊 碩，等.RhoA/Rho激酶信號(hào)通路在腦出血后血紅蛋白影響血腦屏障通透性中的作用〔J〕.中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2013;12(12):1244-8.

7 Weyebrock A，Walbridge S，Pluta RM，et al.Selective opening of the blood tumor barrier by a nitric oxide donor and long-term survival in rats with C6 gliomas〔J〕.J Neurosurg，2003;99(4):728-37.

8 Fujii M，Duris K，Altay O，et al.Inhibition of Rho kinase by hydroxyfasudil attenuates brain edema after subarachnoid hemorrhage in rats〔J〕.Neurochem Int，2012;60(3):327-33.