華法林與阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄的療效比較

直 強(qiáng) 孫筱倩 趙正焱 趙施竹 (鶴壁京立腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，河南 鶴壁 45800)

顱內(nèi)大動脈的粥樣硬化性狹窄是腦卒中的重要原因，美國每年發(fā)生腦卒中或一過性腦缺血發(fā)作病例高達(dá)90余萬〔1，2〕，約7～9萬例因顱內(nèi)動脈狹窄所致。這些病人發(fā)生復(fù)發(fā)性中風(fēng)者高達(dá)15%/年〔3〕。雖然這些人群具有高危險(xiǎn)中風(fēng)特征，但是前瞻性研究比較抗栓治療的報(bào)告較少。1955年首次應(yīng)用抗凝治療顱內(nèi)動脈狹窄以來，回顧性報(bào)告表明華法林優(yōu)于阿司匹林〔4，5〕。一些近期資料比較了華法林和阿司匹林對非心源性血栓腦卒中顯示二者具有相似的復(fù)發(fā)性腦卒中發(fā)生率〔6〕。但是選擇何種治療最佳尚無支持證據(jù)〔7〕，因此，本研究旨在比較阿司匹林和華法林的治療結(jié)果。

1 資料與方法

1.1 病人選擇 研究為前瞻性隨機(jī)化單中心設(shè)計(jì)，全部研究對象均知情同意。入選標(biāo)準(zhǔn):一過性腦缺血發(fā)作;非死亡性中見;發(fā)病時間3個月;動脈造影顱內(nèi)大動脈狹窄50% ～99%;年齡≥40歲。排除標(biāo)準(zhǔn):相關(guān)顱外頸動脈狹窄50% ～99%;顱內(nèi)動脈的非粥樣硬化性狹窄;心源性栓塞(如:心房顫動);研究藥物禁忌;隨機(jī)分組后應(yīng)用了肝素;病人生存時間低于5年。

1.2 隨機(jī)分組和藥物 治療分配根據(jù)危險(xiǎn)分層和隨機(jī)模塊生成器進(jìn)行。病人接受兩瓶藥物:即華法林/對照和阿司匹林/對照。開始的治療量為華法林5 mg/d;腸溶阿司匹林450 mg，2次/d，不良反應(yīng)如胃腸道癥狀明顯可減少劑量。全部病人進(jìn)行血液學(xué)檢查，每月1次，檢測國際標(biāo)準(zhǔn)比值(INR)，目標(biāo)值為2.0～3.0。

1.3 隨訪和終點(diǎn)觀察 每月診查1次病人，確定有或無事件發(fā)生。每4個月神經(jīng)學(xué)檢查一次，評估與主要終點(diǎn)事件相關(guān)的血管危險(xiǎn)因素。如果疑似腦卒中，則進(jìn)行腦CT或磁共振成像(MRI)檢查。主要終點(diǎn)組成(缺血性腦卒中、腦出血、血管原因引起的死亡)由神經(jīng)學(xué)和心臟病學(xué)專家共同評估。缺血性腦卒中是指突然發(fā)生新發(fā)局灶性神經(jīng)學(xué)缺陷持續(xù)24 h以上，CT或MRI檢查無出血。除外腦卒中的血管原因死亡是指猝死或心肌梗死、肺栓塞、動脈瘤破裂、肢體內(nèi)臟器官的急性缺血、硬膜下或蛛網(wǎng)膜下腔出血、全身大出血等，發(fā)病后30 d內(nèi)死亡。大出血是指任何顱內(nèi)出血或全身出血需要住院、輸血或手術(shù)。全部病人隨訪直到出現(xiàn)任何一種主要終點(diǎn)或死亡、或研究終止時間(最后1例病人納入研究后18個月)。計(jì)劃隨訪時間平均為24個月。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS11.5軟件。計(jì)數(shù)資料如頻率采用直接計(jì)數(shù)法計(jì)算，頻率比較采用四格表χ2檢驗(yàn)，用比值比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示相對風(fēng)險(xiǎn)度。計(jì)量資料以s表示，各組間數(shù)據(jù)的比較依據(jù)資料的性質(zhì)，采用t檢驗(yàn)或方差分析。

2 結(jié)果

2.1 基礎(chǔ)資料與隨訪 共285例病人納入研究并隨機(jī)分組治療，兩組的基礎(chǔ)特征比較差異無顯著性。多變量回歸模型亦未顯示兩組間存在顯著差異。平均隨訪時間2年。7例(2.3%)失訪或撤出治療。64例(22.5%)病人治療0.9年左右長期停藥，華法林組為28.4%，阿司匹林組為16.4%(P＜0.001)?？鼓委熅S持期間(首次達(dá)到≥2.0后隨訪期)INR平均值為2.5。達(dá)到期望INR范圍維持時間的病人百分率:22.7%的病人≤2.0、63.1%的病人 INR為 2.0～3.0，12.9%的病人為3.1～4.4，1.2%的病人為≥4.5。給予阿司匹林的病人隨訪期間的劑量為900 mg者占93.7%。見表1。

2.2 效果分析 阿司匹林組發(fā)生終點(diǎn)率為22.1%，華法林組為21.8%(危險(xiǎn)比1.04;95%CI 0.73～1.48，P=0.83)。次要終點(diǎn)包括缺血性腦卒中、非腦卒中性血管原因死亡、或非致死性心肌梗死，兩組間比較這些次要終點(diǎn)或是安全性比較差異均無顯著性意義。心臟事件中(心肌梗死或猝死)，華法林組顯著高于阿司匹林組(7.3%和2.9%，危險(xiǎn)比0.40;95%CI 0.18～0.91，P=0.02)。

2.3 不良事件 華法林組死亡率9.7%，阿司匹林組4.3%，兩組比較危險(xiǎn)比為0.46，95%CI 0.23～0.90，P=0.02。分配到華法林組病人因血管或非血管死亡率率顯著高于阿司匹林組(P=0.05)。重大出血事件發(fā)生率華法林組高于阿司匹林組(8.3%和3.2%，危險(xiǎn)比0.39;95%CI0.18～0.84，P=0.01)。

2.4 INR值與缺血性腦卒中、主要心臟事件及重大出血事件關(guān)系 事后分析顯示，華法林組病人INRs值高或低于目標(biāo)值是否增加缺血性腦卒中或出血事件危險(xiǎn)性。限定于INR的事件率根據(jù)最接近事件日的計(jì)算。INRs低于2.0與缺血性腦卒中高危險(xiǎn)有顯著關(guān)聯(lián)(P＜0.001)，INRs≥2.0主要增加心臟事件(P＜0.001)，INRs≥3.0增加重大出血性事件發(fā)生率(P＜0.001)。

表1 研究對象基本特征〔n(%)〕

3 討論

對于顱內(nèi)動脈狹窄的治療習(xí)慣選用華法林而較少選用阿司匹林，本研究結(jié)果并不支持這一觀點(diǎn)。華法林與顯著增高的死亡率和重大出血事件發(fā)生相關(guān)，華法林組任何原因性死亡率均顯著高于阿司匹林組。華法林組的血管或非血管原因死亡率較高，但僅非血管原因死亡率達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。華法林組非血管原因(主要是癌癥)的高死亡率的原因尚不清楚，阿司匹林具有預(yù)防結(jié)腸癌的潛在作用難以解釋〔8〕。

華法林組全身出血(4.6/100病人年)發(fā)生率亦高于先前的一些研究(2/100病人年)〔9〕，然而腦出血發(fā)生率(0.4/100病人年)低于先前的研究結(jié)果(0.7/100病人年)，這些觀察結(jié)果的差異難以做出中肯的解釋，是否與這一人群有較高的高血壓負(fù)擔(dān)或其他血管危險(xiǎn)因素值得研究，但是這些血管因素亦不能完全解釋全身出血危險(xiǎn)性呈選擇性增加。一種可能的解釋是研究中對于重大全身出血事件的確定較其他的研究寬松〔10〕，本研究將重大全身出血性事件定義為出血必須住院、輸血或手術(shù)，其他一些研究則為需要輸血、手術(shù)、或出血導(dǎo)致持續(xù)性傷殘。如果應(yīng)用上述更嚴(yán)格的定義，則兩組的重大出血性事件發(fā)生率雖然有所降低(阿司匹林組1.2/100病人年，華法林組3.1/100病人年)，但華法林組仍然呈有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的升高(P=0.04)。心肌梗死或猝死的發(fā)生率華法林組亦顯著高于阿司匹林組。這一結(jié)果與近期的兩項(xiàng)觀察結(jié)果不同〔11，12〕，此兩項(xiàng)研究中將華法林的 INR目標(biāo)值確定為2.0～3.0，阿司匹林劑量為80～160 mg/d，這些結(jié)果的差異或許與相對高劑量的藥物相關(guān)。本研究選擇高劑量的阿司匹林基于其降低血小板抵抗，減小剪切誘導(dǎo)血小板聚集，可降低動脈粥樣硬化血栓形成的炎癥成分〔13〕。

雖然事后分析顯示華法林組病人，在INR2.0但不高于3.0的范圍內(nèi)時缺血性腦卒中、重大心臟事件、全身出血事件等危險(xiǎn)性較低，但是，要達(dá)到這一狹窄的目標(biāo)范圍相當(dāng)困難。維持期的INRs在目標(biāo)范圍內(nèi)者占63.1%，這一結(jié)果與其他研究相似〔14〕。盡管需要更頻繁地INR檢測能夠達(dá)到較高的病人在目標(biāo)范圍，但病人的依從性及其他原因的影響值得重視。如果發(fā)現(xiàn)其他實(shí)用的方法能夠改善維持INR在治療范圍內(nèi)(如家庭監(jiān)測)或新抗凝劑無需頻繁監(jiān)測即能達(dá)到目標(biāo)，確定顱內(nèi)動脈狹窄的抗凝治療是否有用則需進(jìn)行后續(xù)研究。

本研究發(fā)現(xiàn)病人的血管危險(xiǎn)因素負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)超過其他腦卒中預(yù)防研究的觀察結(jié)果〔10〕。此外，本研究中缺血性腦卒中的發(fā)生率較其他研究報(bào)告要高些。本研究2年的缺血性腦卒中的發(fā)生率阿司匹林組為19.7%，華法林組為17.2%，其他的報(bào)告阿司匹林為8% ～12%〔10〕，華法林為8% ～14%〔10〕。這些數(shù)據(jù)表明顱內(nèi)動脈狹窄是高危險(xiǎn)性疾病，需要改換治療策略，才能真正地改善患者的預(yù)后。其他的選擇包括強(qiáng)化危險(xiǎn)因素的處理，變換抗血小板手段，顱內(nèi)血管成形術(shù)或支架等〔15〕。但是至今，這些治療仍未得到對照臨床研究的資料評價(jià)。

本研究結(jié)果提示900 mg/d的阿司匹林劑量是可行的。優(yōu)先選擇阿司匹林而非華法林可使重大出血危險(xiǎn)降低，避免華法林帶來的不便。此外，值得考慮的是華法林治療的費(fèi)用遠(yuǎn)高于阿司匹林，頻繁的INR監(jiān)測是其缺陷，而且華法林治療的出血發(fā)生率高于阿司匹林。其次，血管成像對于一過性腦缺血發(fā)作或是腦卒中初期評價(jià)的作用需要重新認(rèn)識。除非有更為有效的治療，阿司匹林結(jié)合危險(xiǎn)因素處理則是目前治療顱內(nèi)動脈狹窄的較好辦法。另一方面，顱內(nèi)動脈狹窄病人的識別具有重要的預(yù)后影響，可以影響治療決策(如高劑量阿司匹林和強(qiáng)化危險(xiǎn)因素處理等)，從根本上引導(dǎo)對這一危險(xiǎn)性疾病的更有效治療方法的產(chǎn)生。

1 陳康寧，史樹貴，范文輝，等.支架成形術(shù)治療顱內(nèi)大動脈狹窄6個月隨訪研究〔J〕.中國卒中雜志，2007;2(5):388-91.

2 Higashida RT，Meyers PM，Connors JJ，et al.Intracranial angioplasty＆stenting for cerebral atherosclerosis:a position statement of the American society of interventional and therapeutic neuroradiology，society of interventional radiology，and the American society of neuroradiology〔J〕.J Vasc Interv Radiol，2005;16(10):1281-5.

3 Gomez CR，Orr SC.Angioplasty and stenting for primary treatment of intracranialmedalstenoses〔J〕.Arch Neurol，2001;58(10):1687-90.

4 王桂紅，王擁軍，姜衛(wèi)劍，等.缺血性腦血管病患者腦動脈狹窄的分布特征〔J〕.中華老年心腦血管病雜志，2003;5(1):315-7.

5 黃 山，黃家星，黃一寧，等.動脈粥樣硬化性大腦中動脈狹窄梗死的發(fā)病機(jī)制〔J〕.中華神經(jīng)科雜志，2003;36(2):155-7.

6 中華內(nèi)科雜志編輯委員會.低分子量肝素在腦血管疾病中應(yīng)用的專家共識〔J〕.中華內(nèi)科雜志，2005;44(11):874-5.

7 Benesch CG，Chimowitz MI.Best treatment for intracranial arterial stenosis?50 years of uncertainty〔J〕.Neurology，2000;55(2):465-6.

8 Chan AT.Aspirin，non-steroidal antiinflammatory drugs and colorectal neoplasia:future challenges in chemoprevention〔J〕.Cancer Causes Control，2003;14:413-8.

9 Kharbanda RK，Walton B，Allen M，et al.Prevention of inflammation-induced endothelial dysfunction:a novel vasculo-protective action of aspirin〔J〕.Circulation，2002;105(22):2600-4.

10 Mohr JP，Thompson JLP，Lazar RM，et al.A comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke〔J〕.N Engl J Med，2001;345(20):1444-51.

11 Hurlen M，Abdelnoor M，Smith P，et al.Warfarin，aspirin，or both after myocardial infarction〔J〕.N Engl J Med，2002;3(47):969-74.

12 van Es RF，Jonker JJ，Verheugt FW，et al.Aspirin and coumadin after acute coronary syndromes(the ASPECT-2 study):a randomised controlled trial〔J〕.Lancet，2002;360(9327):109-13.

13 Urbano LA，Bogousslavsky J.Antiplatelet drugs in ischemic stroke prevention:from monotherapy to combined treatment〔J〕.Cerebrovasc Dis，2004;17(Suppl 1):74-80.

14 Ansell J，Hirsh J，Poller L，et al.The pharmacology and management of the vitamin K antagonists:the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy〔J〕.Chest，2004;26(Suppl):204S-233S.

15 劉新峰，李寶民，李 生，等.癥狀性椎基底動脈狹窄患者經(jīng)皮血管內(nèi)支架成形術(shù)治療的觀察〔J〕.中華老年心血管病雜志，2007;9(3):177-80.