基于數(shù)據(jù)挖掘的治療頭痛方劑藥物規(guī)律分析＊

楊雯晴，李運(yùn)倫，丁學(xué)義，沈真真

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，濟(jì)南 250355;2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，濟(jì)南 250011)

頭痛是臨床常見(jiàn)癥狀之一，中醫(yī)學(xué)對(duì)頭痛的認(rèn)識(shí)已有兩千多年的歷史。頭痛一名最早可見(jiàn)于長(zhǎng)沙馬王堆漢墓帛書(shū)中的《陰陽(yáng)十一脈灸經(jīng)》，此后各朝代醫(yī)家對(duì)頭痛的病因病機(jī)及診斷治療都有相關(guān)的論述?！爸嗅t(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所新藥設(shè)計(jì)課題組聯(lián)合開(kāi)發(fā)，采用規(guī)則分析、改進(jìn)的互信息法［1］、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)［2-3］和無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)［4］等數(shù)據(jù)挖掘方法，用于中藥組方規(guī)律和處方的發(fā)現(xiàn)。本文利用該軟件對(duì)古代文獻(xiàn)中治療頭痛的方劑進(jìn)行系統(tǒng)分析，從而總結(jié)治療頭痛方劑的用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

選取《中國(guó)方劑大辭典》中治療頭痛的方劑。

1.2 處方篩選

本文旨在分析治療由內(nèi)傷雜病引起頭痛的方劑，因而并未收入因感受風(fēng)寒暑濕等外邪所引發(fā)頭痛的治療方劑。考慮到頭痛是常見(jiàn)癥狀，常并發(fā)于其他疾病的某一過(guò)程，因而頭痛作為兼癥的治療方劑不屬于本文討論范圍。此外，古代文獻(xiàn)中頭痛的別稱(chēng)較多，有“腦風(fēng)”、“頭風(fēng)”、“偏正頭痛”、“偏正頭風(fēng)”等，凡明確記載疼痛部位及臨床癥狀符合的一并收入。本文在上述來(lái)源方劑中篩選明確記載治療頭痛的方劑共提取方劑315首。

1.3 中藥規(guī)范

對(duì)古代方劑中的用藥別名盡量統(tǒng)一。將芎藭、京芎、貫芎等統(tǒng)一錄入為川芎，將樸硝、盆消等統(tǒng)一錄入為芒硝等。對(duì)于方劑中出現(xiàn)的甘白菊、酒黃芩、炒白術(shù)等藥名，為避免藥物出現(xiàn)頻率降低從而影響數(shù)據(jù)分析，故分別統(tǒng)一入為菊花、黃芩、白術(shù)等。

1.4 數(shù)據(jù)分析

利用中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所與中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”(V2.0.1)，通過(guò)“數(shù)據(jù)分析”模塊中“方劑分析”功能，進(jìn)行組方規(guī)律分析。具體操作步驟參見(jiàn)文獻(xiàn)［5］。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次

表1顯示，對(duì)所收集治療(內(nèi)傷)頭痛的315個(gè)方劑包含的298味藥物進(jìn)行“頻次統(tǒng)計(jì)”，可得到治療(內(nèi)傷)頭痛方劑中每味藥物出現(xiàn)頻次從大到小排序。使用頻次在20次以上的藥物共27味。

2.2 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的方劑組方規(guī)律分析

表2、圖1顯示，對(duì)所篩選出的方劑進(jìn)行“組方規(guī)律”分析，“支持度個(gè)數(shù)”設(shè)為20(≥6.4%，表示至少在20首方劑中出現(xiàn))，置信度設(shè)為0.6，得到常用藥對(duì)39個(gè)，并建立藥物之間關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò)展示圖。

表1 治療(內(nèi)傷)頭痛方劑中出現(xiàn)頻次20次以上的藥物

表2 治療(內(nèi)傷)頭痛方劑中常用藥物組合

圖1 常用藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表3顯示，點(diǎn)擊“規(guī)則分析”按鈕，分析上述所得藥對(duì)的用藥規(guī)則，其中“關(guān)聯(lián)規(guī)則”的含義是，當(dāng)出現(xiàn)“-＞”左側(cè)藥物時(shí)出現(xiàn)右側(cè)藥物的概率。

2.3 基于改進(jìn)互信息法藥物之間關(guān)聯(lián)度分析

表4顯示，根據(jù)本次統(tǒng)計(jì)的方劑數(shù)量，結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷和不同參數(shù)提取數(shù)據(jù)的預(yù)讀，選擇相關(guān)系數(shù)為10、懲罰系數(shù)為5進(jìn)行聚類(lèi)分析，得到治療(內(nèi)傷)頭痛方劑中298味中藥之間兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，其中對(duì)關(guān)聯(lián)系數(shù)在0.01以上的26個(gè)藥對(duì)進(jìn)行列表。

2.4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)的核心組合及新處方分析

以改進(jìn)互信息法的分析為基礎(chǔ)，按照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束，基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出3～5味藥物的核心組合共95個(gè)。在以上核心組合所提取的基礎(chǔ)上，點(diǎn)擊系統(tǒng)中“提取組合”按鈕，通過(guò)無(wú)監(jiān)督的熵層次聚類(lèi)算法其有26個(gè)核心組合(見(jiàn)表5)，可進(jìn)一步聚類(lèi)得到13個(gè)新處方(見(jiàn)表6)。利用軟件的“網(wǎng)絡(luò)展示”功能，可直觀地展現(xiàn)出核心組合之間的關(guān)系(見(jiàn)圖2)以及新藥物之間關(guān)聯(lián)的“網(wǎng)絡(luò)化展示”(見(jiàn)圖3)。

表3 (內(nèi)傷)頭痛方劑中使用頻次20次以上藥物組合關(guān)聯(lián)度分析

表4 基于改進(jìn)的互信息法藥物間關(guān)聯(lián)度分析

表5 用于新方聚類(lèi)的核心組合

圖2 核心藥物之間關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

表6 基于熵層次聚類(lèi)的治療(內(nèi)傷)頭痛的新處方

3 討論

圖3 治療(內(nèi)傷)頭痛的新方藥網(wǎng)絡(luò)

數(shù)據(jù)挖掘在中醫(yī)藥研究中發(fā)揮著重要作用［5］，“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”軟件所包含的各種數(shù)據(jù)挖掘方法，可實(shí)現(xiàn)“數(shù)據(jù)錄入→數(shù)據(jù)管理→數(shù)據(jù)查詢(xún)→數(shù)據(jù)分析→分析結(jié)果輸出→網(wǎng)絡(luò)可視化展示”等功能。軟件對(duì)所收集的方劑分析得出治療頭痛方劑中藥物的使用頻次，利用集成系統(tǒng)中的apriori算法，選取適合的支持度，提取出治療頭痛疾病的常用藥對(duì)和核心組合，進(jìn)一步揭示頭痛組方中藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則并演化得出新處方。軟件中所采用的方法強(qiáng)調(diào)相關(guān)性分析，可以提取低頻次高相關(guān)的組合，更適合隱形經(jīng)驗(yàn)的挖掘與分析［1］。

通過(guò)軟件對(duì)所輸入方劑的分析發(fā)現(xiàn)，歷代醫(yī)家在治療頭痛所應(yīng)用的高頻藥物中，“風(fēng)藥”應(yīng)用尤為突出。無(wú)論是藥物之間組成的藥對(duì)或配伍形成的核心組合，以及藥物之間的關(guān)聯(lián)度分析，“風(fēng)藥”在頻次統(tǒng)計(jì)中皆占據(jù)前位。川芎、細(xì)辛、白芷、防風(fēng)、藁本可疏散風(fēng)寒之邪、祛風(fēng)止痛;菊花、薄荷、蔓荊子、柴胡、升麻功善清熱、疏肝明目;天麻，全蝎、地龍、僵蠶能平息內(nèi)風(fēng)、息風(fēng)止痙，其中蟲(chóng)類(lèi)藥物又擅長(zhǎng)化瘀通絡(luò)止痛，直達(dá)高巔?；趶?fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)，演化出含有“風(fēng)藥”的核心組合有荊芥、白芷、蒼術(shù)，升麻、柴胡、甘草、旋覆花、藁本、蔓荊子，僵蠶、沒(méi)藥、地龍，川芎、細(xì)辛、防風(fēng)、甘草，全蝎、天麻、僵蠶、白附子等。李東垣在《蘭室秘藏·頭痛論》中指出:“凡頭痛皆以風(fēng)藥治之者，總其大體而言之也。高巔之上，惟風(fēng)可到”，古代醫(yī)家的論述為“風(fēng)藥”的廣泛使用提供了依據(jù)。

由系統(tǒng)分析得出的候選新方組合，為臨床治療頭痛提供了新的思路。通過(guò)分析可以看出，新方一般以平肝息風(fēng)、活血化瘀、燥濕化痰、益腎填精為主，這符合中醫(yī)治療頭痛的基本治則。頭痛因后天脾胃虛弱、生化乏源，導(dǎo)致氣血不足不能上承濡養(yǎng)頭目而引起，可配伍選用新方大棗、肉桂、白術(shù)、人參溫通經(jīng)脈、養(yǎng)血益氣，發(fā)揮濡養(yǎng)上焦之功效;新方白芍、熟地黃、生地黃、牡蠣滋陰益精，對(duì)于腎陰不足、髓海失養(yǎng)的頭痛有一定的治療作用;痰濕是頭痛發(fā)病的重要因素，且內(nèi)傷頭痛病機(jī)多與脾的功能失調(diào)有關(guān)。頭痛因于脾失健運(yùn)、痰濕內(nèi)生、阻塞氣機(jī)、濁陰不降者，健脾化痰尤為重要，可選用新方半夏、生姜、人參、天南星、白附子化痰息風(fēng)，與健脾化濕藥物配伍治療頭痛;而新方陳皮、茯苓、白術(shù)、炙甘草、人參益氣健脾、理氣化痰，此組合中包含如補(bǔ)中益氣湯、四君子湯、二陳湯等古代名方的主要組成藥物，因而對(duì)脾氣虛弱、化源不足導(dǎo)致的清竅失養(yǎng)或氣阻痰凝頭痛都可隨證配伍應(yīng)用;新方黃芩、柴胡、黃連、天南星、炙甘草清熱解毒、疏肝理氣，不僅可以治療風(fēng)熱上擾導(dǎo)致的頭痛，也可以用于肝氣郁而化火上攻頭目引發(fā)的頭痛;對(duì)于頭痛經(jīng)久不愈、瘀血阻絡(luò)者，可配伍應(yīng)用新方草烏、沒(méi)藥、木鱉子、全蝎、雄黃散結(jié)止痛、活血通經(jīng)。

本次分析得出的藥對(duì)組合和候選新方為臨床和基礎(chǔ)研究提供了線索，但核心組合以及候選新方組合的臨床應(yīng)用價(jià)值尚有待臨床療效觀察和臨床試驗(yàn)研究等進(jìn)一步評(píng)判。本文針對(duì)頭痛的共同用藥規(guī)律進(jìn)行了分析，并未對(duì)不同證型進(jìn)行分類(lèi)討論。不同朝代的藥物應(yīng)用特點(diǎn)以及不同證型臨床用藥規(guī)律還有待進(jìn)一步的分析研究。

［1］楊洪軍，趙亞麗，唐仕歡，等.基于熵方法分析中風(fēng)病方劑中藥物之間的關(guān)聯(lián)度［J］.中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，2005，11(9):706-709.

［2］唐仕歡，陳建新，楊洪軍，等.基于復(fù)雜系統(tǒng)聚類(lèi)方法的中藥新藥處方發(fā)現(xiàn)研究思路［J］.世界科學(xué)技術(shù)——中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2009，11(2):225-228.

［3］陳建新.中醫(yī)證候的復(fù)雜系統(tǒng)建模及其與疾病的相關(guān)性研究［D］.北京:中國(guó)科學(xué)院，2008.

［4］Yang Hongjun，Chen Jianxin，Tang Shihuan，et al.New drug R＆D oftraditionalChinese medicine-role ofdata mining approaches［J］.Journal of Biological Systems，2009，17(3):1-4.

［5］李健，盧朋，唐仕歡，等.基于中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)的治療肺癰方劑組方規(guī)律［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2012，18(2):254-257.