二甲雙胍聯(lián)合媽富隆治療多囊卵巢綜合征不孕療效觀察

庾廣聿，余 霞，劉 莉

(廣西壯族自治區(qū)南溪山醫(yī)院，廣西桂林541002)

近年來，不孕不育的患者逐漸增多，對(duì)社會(huì)和家庭帶來不少切實(shí)問題。2011年9月—2012年9月我院生殖中心用二甲雙胍聯(lián)合媽富隆(去氧孕烯炔雌醇)治療多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕取得較好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期到本院生殖中心門診初次就診的PCOS不孕患者90例，均符合鹿特丹多囊卵巢綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，符合以下條件:①肥胖、多毛、痤瘡、月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)等;②血雄激素水平＞1．4 nmol/L;③月經(jīng)第2天或第3天黃體生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)值＞2．0;④B超檢查提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)有＞10個(gè)直徑為2～8 mm的卵泡;⑤近3個(gè)月內(nèi)未用激素類藥物治療。并排除高雄激素疾病如庫欣綜合征等。年齡20～36歲;已婚62例占69%，無孕產(chǎn)史72例占80%。將90例患者隨機(jī)分為A組、B組、C組，每組30例。3組一般資料無顯著性差異(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 A組應(yīng)用二甲雙胍+媽富隆治療，B組單用媽富隆治療，C組單用二甲雙胍治療。所有患者在治療前的月經(jīng)第3天或閉經(jīng)期清晨空腹抽取靜脈血，測(cè)定性激素(睪酮(T)、LH、FSH)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FINS)。量身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。多毛(按F－G評(píng)分)，并于治療前監(jiān)測(cè)自然周期排卵情況，A組患者在撤退性出血或月經(jīng)來潮第5天應(yīng)用媽富隆，每天1片，連續(xù)服用21 d，并從月經(jīng)來潮第1天開始服用二甲雙胍片500 mg/次，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。B組在撤退性出血或月經(jīng)來潮第5天每天1片服用媽富隆，服用21 d為1個(gè)周期，連續(xù)3個(gè)周期。C組在撤退性出血或月經(jīng)來潮第1天服用二甲雙胍片500 mg/次，3次/d，連續(xù)服用3個(gè)月。用藥期間每月隨診1次，觀察患者的月經(jīng)情況、基礎(chǔ)體溫、體質(zhì)量以及有無藥物不良反應(yīng)。于第4次撤藥出血，第3—5天復(fù)查以上指標(biāo)，并監(jiān)測(cè)用藥后的排卵情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19．0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，比較采用t檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療前后各項(xiàng)血清指標(biāo)比較 見表1。

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比(±s)

表1 治療前后各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比(±s)

項(xiàng)目A組(n=30)治療前 治療后t B組(n=30)治療前 治療后t C組(n=30)治療前 治療后t BMI/(kg/m2)24．55 ±3．13 20．68 ±2．46 4．12 25．08 ±2．84 24．03±3．11 4．07 24．43 ±3．05 20．12 ±2．54 4．11 T/(nmol/L) 5．99 ±3．02 2．22 ±1．06 1．25 6．11 ±2．76 2．35 ±1．02 1．13 6．01 ±2．98 2．47 ±1．10 1．02 LH/(IU/L) 15．42 ±3．22 6．98 ±1．84 1．66 14．96 ±3．13 7．56 ±2．04 1．78 15．12 ±3．28 7．89 ±2．08 1．72 LH/FSH ＞2．5 ＜2 ＞2．5 ＜2 ＞2．5 ＜2 FINS/(IU/L)14．79 ±4．46 13．32 ±3．88 3．55 15．67 ±4．52 14．46 ±3．96 3．65 14．45 ±4．34 13．32 ±3．68 3．55 FBG/(mmol/L)5．31 ±0．95 4．95 ±0．57 1．14 5．14 ±0．96 4．87 ±0．71 1．07 5．25 ±0．89 4．78 ±0．48 1．06

2.2 3組月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況 A組自然排卵率優(yōu)于B、C 組，有顯著性差異(P ＜0．05)。見表2。

表2 3組月經(jīng)恢復(fù)、排卵及妊娠情況比較 例(%)

3 討 論

PCOS是女性最常見的與生殖功能障礙和代謝異常密切相關(guān)的特殊疾病，PCOS的臨床表現(xiàn)具有多樣性和特異質(zhì)，通常表現(xiàn)為高雄激素的一系列臨床癥狀、持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵、不孕等。流行病學(xué)研究表明，在美國(guó)、希臘和西班牙等地區(qū)，PCOS的發(fā)病率為4% ～8%［1］。目前PCOS的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢(shì)，并且有年輕化趨勢(shì)。PCOS的發(fā)生主要是由于下丘腦－垂體－卵巢軸功能失調(diào)引起，在其發(fā)病中起關(guān)鍵作用，是雄激素合成過多。其中，卵巢雄激素合成過多的機(jī)制，可能是因?yàn)槟ぜ?xì)胞對(duì)顆粒細(xì)胞反應(yīng)性增高、垂體分泌促黃體生成素增多以及高胰島素血癥［2］。PCOS的臨床表現(xiàn)有肥胖、不孕、多毛、月經(jīng)紊亂等，其遠(yuǎn)期并發(fā)癥包括2型糖尿病、高血壓、心血管疾病等。PCOS的妊娠患者常伴有病理妊娠，表現(xiàn)為流產(chǎn)、妊娠期糖尿病(GDM)、妊娠高血壓綜合征(PIH)、多胎妊娠等［3］。隨著生活方式的改變和環(huán)境因素影響，以及人們對(duì)本疾病認(rèn)識(shí)的提高，PCOS的早期診斷率明顯提高，這對(duì)其治療有著積極作用。PCOS不僅僅屬于生殖系統(tǒng)疾病，同時(shí)被認(rèn)為是一種累及全身各個(gè)系統(tǒng)、危害女性終生健康的內(nèi)分泌代謝疾?。?］。

二甲雙胍作為一種有胰島素增敏效果的雙胍類降糖藥，用于多囊卵巢綜合征的治療，目前已有十余年歷史?，F(xiàn)階段大量臨床研究觀察到，二甲雙胍在改善PCOS患者的多項(xiàng)癥狀上，如改善高雄激素血癥、恢復(fù)規(guī)律月經(jīng)、增加受孕率，特別是在糾正各種糖脂代謝異常等方面，具有十分顯著的作用［5］。其次，長(zhǎng)期使用二甲雙胍，除了部分患者會(huì)出現(xiàn)短期胃腸不適外，并未發(fā)現(xiàn)其他不良反應(yīng)，十分安全。二甲雙胍不但可以促進(jìn)外周組織攝取和利用葡萄糖，而且能提高外周組織對(duì)胰島素的敏感性，它主要通過改善骨骼肌、肝臟等外周組織的胰島素敏感性，降低血清胰島素水平，減少雄激素的合成，其可能機(jī)制是使高胰島素血癥引起的卵巢和腎上腺細(xì)胞色素p450 c17 a活性降低，促進(jìn)肝臟sHBG合成增加，導(dǎo)致游離雄激素的活性明顯減少［6］。二甲雙胍對(duì)血糖正常者不會(huì)引起低血糖。胰島素抵抗的嚴(yán)重程度與排卵功能障礙密切相關(guān)。二甲雙胍能改善胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥及脂代謝紊亂，還能提高妊娠率和減少流產(chǎn)率，但對(duì)月經(jīng)改善不理想［7－8］。因此，需要聯(lián)合應(yīng)用別的藥物，改善患者的月經(jīng)情況。

媽富隆由荷蘭歐加依公司生產(chǎn)，是第三代甾體類短效口服避孕藥，每片含有地索高諾酮(PG)0．15 mg和乙炔雌二醇(EE)0．03 mg，具有很強(qiáng)的孕激素受體親和力，雌激素和雄激素樣作用很弱。媽富隆在調(diào)整月經(jīng)周期、預(yù)防子宮內(nèi)膜癌方面的療效肯定，不良反應(yīng)少，是治療多囊卵巢綜合征安全有效的藥物。還可以抑制卵巢分泌雄激素，降低雄激素和尿酸水平，升高性激素結(jié)合球蛋白、脂聯(lián)素水平。聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征，還可以增加高密度脂蛋白含量、改善患者的向心性肥胖、控制體質(zhì)量，以及糾正患者的高雄激素血癥［8］。二者聯(lián)合應(yīng)用，一方面能增強(qiáng)降低黃體生成素和雄激素作用，另一方面能提高胰島素敏感性，同時(shí)使患者體質(zhì)量減輕，有效避免了媽富隆的不足［9］。

綜上所述，90例多囊卵巢綜合征不孕患者，經(jīng)治療后，痤瘡明顯改善，血T、LH及FSH/LH比值下降，除單用二甲雙胍治療的2例患者仍為閉經(jīng)外，其余停藥均有撤退性出血，月經(jīng)恢復(fù)，其中采用二甲雙胍和媽富隆聯(lián)合應(yīng)用的患者，不僅降低了體質(zhì)量指數(shù)(IBM)，增加胰島素敏感性，降低空腹胰島素水平，降低IR指數(shù)，而且能提高排卵率及妊娠率，因此采用二甲雙胍聯(lián)合媽富隆治療多囊卵巢綜合征的不孕患者，有確切的臨床療效，經(jīng)濟(jì)方便，易于推廣，是目前較理想的治療方案。

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