氟哌噻噸美利曲辛治療功能性消化不良的療效和安全性

李秀清

(上海市崇明縣第三人民醫(yī)院，上海202153)

功能性消化不良(FD)是消化內(nèi)科常見的胃腸功能障礙性疾病，它是一組持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的上消化道癥狀群，其中以上腹痛、上腹脹、上腹燒灼感、食欲不振、噯氣、惡心、嘔吐等為主，這些癥狀可僅存在一種，也可多種同時(shí)存在，但經(jīng)過相關(guān)檢查可排除由器質(zhì)性病變所引起。FD的發(fā)生與胃底容受性舒張功能異常、胃竇十二指腸運(yùn)動(dòng)紊亂、內(nèi)臟高敏感性、不良精神心理及社會(huì)因素等相關(guān)。以往的治療多采用促進(jìn)胃動(dòng)力、抑制胃酸分泌等為主，但是療效并不十分理想，而近年來，國(guó)內(nèi)外對(duì)于該病的病因分析趨向于精神心理因素。有研究顯示，F(xiàn)D患者中有超過80%者合并有抑郁、焦慮等不良心理狀態(tài)，這一因素嚴(yán)重影響了患者胃底容受舒張性、胃腸動(dòng)力以及內(nèi)臟高敏感性等的改善［1］，因此，恰當(dāng)?shù)男睦砀深A(yù)以及抗精神病藥物的合理應(yīng)用顯得尤為重要。我院針對(duì)這一問題開展了為期1 a的臨床研究，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合抗精神病藥物治療伴有焦慮抑郁的FD患者，并獲得了滿意療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 本研究共納入我院門診2012年6月—2013年6月診治的伴有焦慮抑郁的FD患者85例。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床癥狀、內(nèi)鏡檢查、符合FD羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn);胃腸道癥狀積分＞4分，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)評(píng)分＞7分，或漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評(píng)分＞6分，或綜合醫(yī)院焦慮和抑郁情緒量表(HAD)評(píng)分＞7分;入組前2周內(nèi)未使用過調(diào)節(jié)胃腸動(dòng)力以及抗精神病藥物。排除標(biāo)準(zhǔn):合并有嚴(yán)重消化、心血管、內(nèi)分泌等系統(tǒng)嚴(yán)重器質(zhì)性病變者;患有嚴(yán)重精神心理疾病;合并有腸易激綜合征者;有乙醇或藥物濫用史者;對(duì)本次研究所用藥物過敏者，符合氟哌噻噸美利曲辛藥品說明書中禁忌證。85例患者中男46例，女39例;年齡19～68(43．22±5.68)歲;病程(4．01±1．65)個(gè)月(3周 ～15個(gè)月);文化程度:文盲2例，小學(xué)12例，中學(xué)45例，?？?2例，本科及以上14例。將上述患者按照就診順序編號(hào)，并隨機(jī)分為觀察組43例，對(duì)照組42例，2組患者性別、年齡、病程、文化程度等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0．05)，具有可比性。

1.2 治療方法 2組患者均每2周進(jìn)行1次一對(duì)一的心理干預(yù)，包括向患者解釋FD的基本知識(shí)，告知具體病情，消除患者對(duì)疾病的疑慮和恐懼，增強(qiáng)治療信心，并指導(dǎo)其合理安排生活和工作方式，保持情緒穩(wěn)定，并適當(dāng)增加身體鍛煉的頻率;常規(guī)藥物治療包括奧美拉唑20 mg 1次/d，莫沙必利5 mg 3次/d，均在餐前30 min口服。觀察組在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氟哌噻噸美利曲辛片1片/次，2次/d(早晨中午飯后各1次)。2組療程均為8周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療4周和8周后分別進(jìn)行如下指標(biāo)的評(píng)估:①主要癥狀積分。包括癥狀嚴(yán)重程度以及癥狀頻率評(píng)分。癥狀嚴(yán)重程度:無癥狀為0分，經(jīng)提醒后方可回憶起有癥狀出現(xiàn)為1分，有癥狀主訴但不影響正常生活和工作為2分，有癥狀主訴且影響正常生活和工作為3分;癥狀頻率:1周內(nèi)出現(xiàn)時(shí)間＜1 d為0分，1～3 d為1分，4～5 d為2分，＞5 d為3分。1周內(nèi)各癥狀積分=各癥狀嚴(yán)重程度積分×各癥狀頻率，1周內(nèi)各癥狀積分相加為1周內(nèi)總癥狀積分。②水負(fù)荷試驗(yàn)(WLT)。患者均于清晨空腹、體溫正常、無明顯情緒波動(dòng)的情況下以100 mL/min的速度飲用純凈水，每飲用100 mL即進(jìn)行飽脹、惡心、上腹痛等癥狀進(jìn)行評(píng)估，無不適感覺為0分，極輕微不適感、需提醒才能感覺到為1分，輕度不適感為2分，中度不適感為3分，不適感較為明顯、出現(xiàn)惡心但尚能忍受為4分，極度不適感、難以忍受、出現(xiàn)嘔吐為5分。當(dāng)癥狀評(píng)估達(dá)5分時(shí)終止試驗(yàn)，記錄飲水量，重復(fù)進(jìn)行2次試驗(yàn)(第2次試驗(yàn)在患者所有不適感消失后方可進(jìn)行)，取平均值。③精神心理狀態(tài)評(píng)分［2］。包括 HAMD(24項(xiàng))、HAMA(14項(xiàng))、HAD(包括綜合醫(yī)院焦慮情緒測(cè)試題、抑郁情緒測(cè)試題)以及匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(PSQI)量表評(píng)分。④安全性和復(fù)發(fā)率。檢查2組患者血尿便常規(guī)、肝腎功能和心電圖，治療期間每周隨訪1次，詳細(xì)詢問不良反應(yīng)。療程結(jié)束后繼續(xù)隨訪3個(gè)月，比較2組復(fù)發(fā)率的差異。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組癥狀積分比較 2組患者消化道癥狀以上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣為主。治療4周及8周后2組各癥狀積分與總積分均較治療前顯著下降(P＜0．01)，觀察組下降幅度顯著大于對(duì)照組(P＜0．01)。見表1。

表1 2組癥狀積分變化比較(±s，分)

表1 2組癥狀積分變化比較(±s，分)

注:①與治療前相比，P ＜0．01;②與對(duì)照組相比，P ＜0．01。

組別 n 時(shí)間 上腹痛 上腹脹 早飽 噯氣 總積分觀察組 43治療前治療4周后治療8周后3．05 ±1．23 1．85 ±0．57①②0．58 ±0．24①②3．14 ±1．36 1．93 ±0．49①②0．62 ±0．31①②2．86 ±1．40 1．95 ±0．53①②0．64 ±0．33①②3．10 ±1．53 1．79 ±0．40①②0．49 ±0．28①②12．86 ±3．55 7．93 ±2．13①②2．31 ±0．38①②對(duì)照組 42治療前治療4周后治療8周后3．10 ±1．32 2．43 ±0．85①1．56 ±0．59①3．12 ±1．41 2．56 ±0．79①1．60 ±0．64①2．79 ±1．22 2．48 ±0．67①1．57 ±0．56①3．14 ±1．49 2．23 ±0．50①1．35 ±0．46①12．92 ±2．67 10．25 ±3．52①6．26 ±1．25①

2.2 2組WLT結(jié)果變化比較 治療4周及8周后2組WLT結(jié)果均較治療前顯著上升(P均＜0．01)，觀察組上升幅度顯著大于對(duì)照組(P＜0．01)。見表2。

表2 2組WLT結(jié)果變化比較(±s，mL)

表2 2組WLT結(jié)果變化比較(±s，mL)

注:①與治療前相比，P ＜0．01;②與對(duì)照組相比，P ＜0．01。

組別 n 治療前 治療4周后 治療8周后觀察組 43 860．33±153．25①② 1050．23±162．35①② 1300．52±230．33①②對(duì)照組 42 825．65±129．56① 910．53±134．68① 980．56±168．64①

2.3 2組精神心理狀態(tài)評(píng)分變化比較 治療治療4周及8周后2組精神心理狀態(tài)評(píng)分均較治療前顯著下降(P＜0.01)，觀察組下降幅度顯著大于對(duì)照組(P＜0.01)。見表3。2.4 2組安全性和復(fù)發(fā)率比較 觀察組出現(xiàn)失眠2例，腹瀉1例，口干1例，頭暈1例，但均較輕微，未予特殊處理，且在治療3～5 d后消失;對(duì)照組未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。療程結(jié)束后隨訪3個(gè)月，對(duì)照組有1例患者失訪，復(fù)發(fā)13例(32%);觀察組所有患者獲得有效隨訪，復(fù)發(fā)5例(12%)。觀察組治療后3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率顯著低于對(duì)照組(P＜0．05)。

表3 2組精神心理狀態(tài)評(píng)分變化比較(±s，分)

表3 2組精神心理狀態(tài)評(píng)分變化比較(±s，分)

注:①與治療前相比，P ＜0．01;②與對(duì)照組相比，P ＜0．01。

組別 n 時(shí)間 HAMD HAMA 綜合醫(yī)院焦慮情緒 綜合醫(yī)院抑郁情緒PSQI觀察組 43治療前治療4周后治療8周后20．15 ±9．56 10．24 ±4．55①②7．50 ±3．45①②15．46 ±8．54 7．63 ±3．04①②5．42 ±1．25①②10．26 ±3．58 5．24 ±1．25①②4．05 ±1．08①②9．89 ±3．51 4．52 ±1．64①②3．40 ±1．02①②9．93 ±4．33 6．10 ±2．35①②4．23 ±2．52①②對(duì)照組 42治療前治療4周后治療8周后19．86 ±9．24 16．53 ±4．65①12．34 ±4．02①15．63 ±8．65 12．33 ±4．30①8．36 ±1．32①10．14 ±3．28 8．36 ±2．01①6．53 ±1．42①10．02 ±3．49 7．59 ±1．96①5．65 ±1．53①9．69 ±4．35 8．60 ±2．58①6．53 ±2．67①

3 討 論

超過50%的FD患者存在胃排空延遲、近端胃和胃竇動(dòng)力異常、幽門及十二指腸運(yùn)動(dòng)障礙等病理表現(xiàn)，因此大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胃腸道動(dòng)力障礙是FD的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，給予促胃腸動(dòng)力藥可有效改善相關(guān)消化道癥狀［3］。莫沙必利為選擇性5－羥色胺受體激動(dòng)劑，口服后可增加機(jī)體內(nèi)乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而刺激胃腸道，發(fā)揮促胃腸動(dòng)力的作用，且不會(huì)影響胃酸的正常分泌。奧美拉唑?yàn)橘|(zhì)子泵抑制劑，可選擇性地作用于胃黏膜壁細(xì)胞，抑制H+，K+－ATP酶的活性，從而有效抑制胃酸分泌，且起效迅速，作用持久。兩藥聯(lián)合應(yīng)用可有效改善上腹痛、上腹脹、上腹燒灼感、噯氣、早飽等胃腸道不適表現(xiàn)。但是，在臨床工作中筆者發(fā)現(xiàn)，僅僅應(yīng)用這些常規(guī)治療并不能達(dá)到滿意療效，這與FD發(fā)病機(jī)制的多樣性、不確定性等有關(guān)。

近年來，越來越多的研究集中于導(dǎo)致FD發(fā)生和發(fā)展的精神心理因素［4］。一方面，患者對(duì)疾病不了解，容易產(chǎn)生恐懼、焦慮、抑郁等不良情緒，有些還伴有失眠，此時(shí)大腦－胃腸道內(nèi)5－羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等單胺類介質(zhì)較為缺乏，服用促胃腸動(dòng)力藥以及抑酸劑僅僅可以減少酸堿反流，改善部分消化道癥狀，而無法緩解由于精神心理因素、內(nèi)臟高敏感性等所引發(fā)的不適癥狀，最終影響了治療效果;另一方面，由于得不到良好的治療，病情遷延不愈，長(zhǎng)時(shí)間的就醫(yī)過程使得患者的心理負(fù)擔(dān)不斷增大，導(dǎo)致不良情緒的進(jìn)一步加重，形成惡性循環(huán)。因此，正確的心理干預(yù)以及抗精神病藥的應(yīng)用為FD的治療開辟了新的方向。

氟哌噻噸美利曲辛為復(fù)方制劑，每片含氟哌噻噸0．5 mg、美利曲辛10 mg。其中，氟哌噻噸為神經(jīng)阻滯劑，小劑量時(shí)可作用于突觸后膜上的多巴胺受體，增加其合成和分泌量，使突觸間隙多巴胺的含量明顯增多，從而發(fā)揮抗焦慮和抗抑郁的作用;大劑量時(shí)該物質(zhì)又可拮抗突觸后膜上的多巴胺，從而降低多巴胺活性［5］。氟哌噻噸口服后約4 h達(dá)到血漿高峰濃度，起效較快，且生物半衰期達(dá)35 h，作用持久。美利曲辛為雙向抗抑郁劑，小劑量時(shí)具有興奮作用，可阻斷機(jī)體對(duì)5－羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等單胺類介質(zhì)的再攝取，從而提高突觸間隙單胺類介質(zhì)的活性，該藥口服后也可于約4 h后達(dá)到血漿高峰濃度，生物半衰期為19 h。0．5 mg氟哌噻噸和10 mg美利曲辛合用可互相取長(zhǎng)補(bǔ)短，一方面不影響單獨(dú)的藥動(dòng)學(xué)特性，療效可相加，另一方面可減少當(dāng)氟哌噻噸單獨(dú)應(yīng)用時(shí)可能出現(xiàn)的錐體外系癥狀，以及單獨(dú)應(yīng)用美利曲辛?xí)r可能出現(xiàn)的抗膽堿作用。簡(jiǎn)言之，氟哌噻噸美利曲辛可通過作用于中樞神經(jīng)遞質(zhì)來改善患者對(duì)消化道不適癥狀的不良情緒反應(yīng)，增加耐受性。因此與單獨(dú)用藥相比，該復(fù)方制劑可更快地改善不良情緒，降低內(nèi)臟高敏感性，還可拮抗相關(guān)不良反應(yīng)，顯示出了其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。

本研究所納入的FD患者均合并有不同程度的焦慮抑郁情緒，在口服奧美拉唑、莫沙必利，并實(shí)施定期心理干預(yù)的基礎(chǔ)上加用了抗焦慮抑郁藥物氟哌噻噸美利曲辛片口服(觀察組)。結(jié)果提示，與未使用抗焦慮抑郁藥物(對(duì)照組)相比，治療4周、8周后，觀察組上腹痛、上腹脹、早飽、噯氣癥狀積分，癥狀總積分，HAMD、HAMA、HAD和PSQI評(píng)分的下降幅度均顯著大于對(duì)照組。以上結(jié)果說明，氟哌噻噸美利曲辛可有效減輕FD患者焦慮、抑郁的不良情緒，改善失眠，使患者重新樹立治療信心，更好地配合治療，最終改善消化道不適癥狀。

機(jī)體迷走神經(jīng)反射可以調(diào)控胃底容受性舒張功能，而胃的內(nèi)臟感覺可通過胃壁牽張感受器傳入脊髓至大腦皮質(zhì)內(nèi)臟感覺中樞［6］，WLT的結(jié)果可以整體反映胃底平滑肌的舒張功能以及胃的內(nèi)臟感覺［7］。因此，本研究在治療前后分別對(duì)2組患者進(jìn)行了WLT的評(píng)估，結(jié)果提示，觀察組最大水負(fù)荷量上升幅度顯著大于對(duì)照組，說明加用氟哌噻噸美利曲辛后，患者的內(nèi)臟感覺異常情況得到顯著改善，胃底容受性舒張功能得到恢復(fù)。

在不良反應(yīng)方面，上述理論中已提到氟哌噻噸美利曲辛對(duì)于相關(guān)毒副反應(yīng)的拮抗作用，本研究中觀察組的不良反應(yīng)均較輕微，未予特殊處理，且在治療3～5 d后消失，說明該藥的安全性較好。3個(gè)月隨訪期間，觀察組復(fù)發(fā)率明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步驗(yàn)證了抗抑郁焦慮藥物治療對(duì)短期復(fù)發(fā)率的控制作用。

綜上所述，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)治療可顯著改善伴有抑郁焦慮FD患者的不良精神心理狀態(tài)，促進(jìn)消化道不適癥狀的消除，降低短期復(fù)發(fā)率，且安全性較好，這一作用可能與改善胃底受容性舒張功能、降低內(nèi)臟高敏感性等相關(guān)，但其具體的作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

［1］劉燕，王春艷，劉敏，等．功能性消化不良患者焦慮抑郁情緒現(xiàn)狀和影響因素調(diào)查研究［J］．河北醫(yī)學(xué)，2013，19(7):988－991

［2］上海黛力新臨床協(xié)作組．氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合多潘立酮治療伴有焦慮抑郁狀態(tài)的功能性消化不良患者的療效研究［J］．中華消化雜志，2013，33(7):441 －443

［3］盂凡冬，宗曄，楊迅，等．氟哌噻噸美利曲辛片聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)功能性消化不良療效的臨床研究［J］．臨床消化病雜志，2013，25(3):134－137

［4］樊力紅，林真真，梁普瑩．功能性消化不良患者抑郁焦慮狀態(tài)分析［J］．中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊，2013，40(5):42－45

［5］王霞，陳玉龍，氟哌噻噸美利曲辛—心身疾病臨床研究協(xié)作組．氟哌噻噸美利曲辛對(duì)伴抑郁的功能性消化不良患者療效的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究［J］．中華消化雜志，2013，33(7):446－450

［6］李海雷，沈洪．內(nèi)臟高敏性在功能性消化不良發(fā)生中的機(jī)制［J］．現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，20(8):1039－1040

［7］李哲，陶琳，肖旸．關(guān)于水負(fù)荷試驗(yàn)對(duì)功能性消化不良評(píng)價(jià)的調(diào)查［J］．首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34(4):592－595