星形細(xì)胞上調(diào)基因-1的研究進(jìn)展

張 婷，楊 軍

(西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 第二附屬醫(yī)院 1.科研實(shí)驗(yàn)中心； 2.病理科， 陜西 西安 710004)

短篇綜述

星形細(xì)胞上調(diào)基因-1的研究進(jìn)展

張 婷1，楊 軍2*

(西安交通大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 第二附屬醫(yī)院 1.科研實(shí)驗(yàn)中心； 2.病理科， 陜西 西安 710004)

星形細(xì)胞上調(diào)基因-1(AEG-1)在多種惡性腫瘤中顯著高表達(dá)，在腫瘤的發(fā)生、增殖、血管生成、抗凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移及抗藥性等多方面發(fā)揮重要作用，還參與炎性反應(yīng)和自然免疫過(guò)程。研究表明AEG-1與PI3K/Akt、NF-κB、Wnt/β-catenin等多種信號(hào)通路相關(guān)，同時(shí)參與RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體介導(dǎo)的基因沉默。因此，AEG-1有望成為腫瘤靶向治療的新靶點(diǎn)。

星形細(xì)胞上調(diào)基因-1；腫瘤；信號(hào)通路；基因沉默；炎性反應(yīng)

1 AEG-1蛋白結(jié)構(gòu)及亞細(xì)胞定位

星形細(xì)胞上調(diào)基因-1(astrocyte elevated gene-1,AEG-1，又名MTDH)最初在人胚胎初級(jí)星形膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，位于與多種惡性腫瘤發(fā)生密切相關(guān)的人類8號(hào)染色體(8q22)上。其cDNA長(zhǎng)3 611 bp，編碼582個(gè)氨基酸，分子質(zhì)量為64 ku[1]。蛋白中較多的賴氨酸、絲氨酸和蘇氨酸殘基可能是潛在的翻譯后修飾位點(diǎn)，在其亞細(xì)胞定位和活性調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。

AEG-1具有一個(gè)N端單跨膜結(jié)構(gòu)域(transmembrane domain, TMD)和3個(gè)核定位信號(hào)(nuclear localization signals, NLS)(圖1)。采用不同算法對(duì)其在細(xì)胞膜上的定位進(jìn)行分析：PSORTⅡ和Tmpred法推測(cè)AEG-1/MTDH為Ⅰb型跨膜蛋白，C末端位于膜內(nèi)；TMHMM和TopPred2法則推測(cè)其為C末端位于膜外的Ⅱ型跨膜蛋白。AEG-1在胞膜、胞質(zhì)(如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、 核周)、 胞核及特定區(qū)域核膜、 核仁、 核質(zhì)中都有見分布[2-3,5-6]。AEG-1 C末端的胞外肺歸巢結(jié)構(gòu)域(lung homing domain, LHD)能識(shí)別肺血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的特定分子，介導(dǎo)4T1小鼠乳房腫瘤細(xì)胞的肺轉(zhuǎn)移[1]。AEG-1中68%的賴氨酸集中在NLS及旁側(cè)序列(exNLSs)中(圖1)。exNLS-1調(diào)節(jié)核仁定位；exNLS-3調(diào)節(jié)胞核定位，且對(duì)其核仁定位是必需的；exNLS-2序列內(nèi)的賴氨酸殘基在胞質(zhì)內(nèi)被泛素或極少量小泛素相關(guān)修飾物單泛素化修飾，推測(cè)與蛋白降解無(wú)關(guān)，可能有助于將AEG-1保留在胞質(zhì)內(nèi)[6]。AEG-1的多種亞細(xì)胞定位，可能與不同條件下、不同細(xì)胞中發(fā)揮的作用不同有關(guān)。

圖1 AEG-1蛋白結(jié)構(gòu)域示意圖Fig 1 The schematic diagram of AEG-1 protein domains

2 AEG-1可作為惡性腫瘤獨(dú)立預(yù)后因子

研究表明，由于基因組的擴(kuò)增，或轉(zhuǎn)錄、翻譯的活化，AEG-1在多種惡性腫瘤(乳腺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌、結(jié)直腸癌、食管鱗狀細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、前列腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、黑素瘤和頭頸癌等[3-4,7-16])中的表達(dá)均顯著提高。AEG-1的高表達(dá)與多種腫瘤的臨床發(fā)展(包括臨床分期、TNM分級(jí)、組織分化程度、Ki67表達(dá))顯著相關(guān)。對(duì)109例肝細(xì)胞癌組織樣本和9例正常肝組織的免疫組化實(shí)驗(yàn)表明，正常肝組織中AEG-1無(wú)或極少量表達(dá)，癌組織中AEG-1的表達(dá)與Barcelona臨床肝癌分期顯著正相關(guān)[5]。與高表達(dá)AEG-1的腫瘤患者相比，低表達(dá)患者的治療效果和生存時(shí)間都顯著提高[3-4]。因此，AEG-1有望作為獨(dú)立的腫瘤預(yù)后因子。

3 AEG-1在信號(hào)通路網(wǎng)中的作用

異常表達(dá)的AEG-1在腫瘤發(fā)生、腫瘤細(xì)胞存活、增殖、血管生成、抗凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移和抗藥性等多方面發(fā)揮重要作用。AEG-1的復(fù)雜作用機(jī)制與其在信號(hào)通路網(wǎng)中所起的作用有關(guān)。研究表明，處于癌基因Ha-Ras下游的AEG-1與PI3K/Akt、NF-κB和Wnt/β-catenin等途徑相關(guān)[17](圖2)。

對(duì)AEG-1啟動(dòng)子的研究表明，其-356～-302區(qū)存在兩個(gè)E-box，能與堿性螺旋-環(huán)-螺旋(bHLH)蛋白結(jié)合。Ha-ras經(jīng)PI3K/Akt途徑使GSK3β磷酸化失活，活化C-MYC(一種bHLH蛋白)，后者直接與AEG-1啟動(dòng)子的E-box元件結(jié)合，活化AEG-1轉(zhuǎn)錄。相反，AEG-1對(duì)PI3K-Akt途徑也有正反饋?zhàn)饔?。反義技術(shù)抑制AEG-1在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)后，可降低Akt活性、上調(diào)下游FOXO3a及P27Kip1分子的表達(dá)，誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡；同時(shí)NF-κB和AP-1活性降低，使得細(xì)胞的侵襲能力減弱。上調(diào)的AEG-1促進(jìn)食管癌細(xì)胞增殖也與Akt/FOXO3a途徑相關(guān)。

在Hela細(xì)胞中，正常表達(dá)的AEG-1主要分布在核周和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)；腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)處理后或AEG-1自身異常表達(dá)時(shí)，胞質(zhì)內(nèi)的AEG-1促進(jìn)NF-κB通路抑制蛋白IκBα降解，使P65從胞質(zhì)易位入胞核，同時(shí)一部分AEG-1也進(jìn)入細(xì)胞核，在核內(nèi)與P65、CBP形成轉(zhuǎn)錄基礎(chǔ)復(fù)合物，促進(jìn)NF-κB下游基因(調(diào)節(jié)腫瘤黏附、侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成等相關(guān)分子)的表達(dá)。強(qiáng)侵襲轉(zhuǎn)移是惡性膠質(zhì)瘤不良預(yù)后的主要原因，AEG-1還可通過(guò)NF-κB P65和AP-1與基質(zhì)金屬蛋白酶9(Matrix metalloproteinases-9，MMP-9)啟動(dòng)子結(jié)合，提高M(jìn)MP-9表達(dá)，增強(qiáng)人神經(jīng)膠質(zhì)瘤的侵襲能力[18]。AEG-1可通過(guò)NF-κB通路誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞MCF-7發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，增強(qiáng)了侵襲轉(zhuǎn)移能力[7]。

圖2 AEG-1復(fù)雜作用機(jī)制Fig 2 The complex functional mechanisms of AEG-1

AEG-1還可活化Wnt/β-catenin信號(hào)通路[5,16]。AEG-1磷酸化活化細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular-signal regulated protein kinase 42/44，ERK42/44)，后者使糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β，GSK3β)磷酸化失活，未被磷酸化的β-catenin移位入細(xì)胞核；同時(shí)AEG-1使得轉(zhuǎn)錄因子淋巴增強(qiáng)因子1(lymphoid enhancer factor 1，LEF1)表達(dá)上調(diào)，LEF1阻遏物C末端結(jié)合蛋白2(C-terminal-binding protein 2，CTBP2)、β-catenin降解復(fù)合物組分結(jié)腸腺癌樣息肉病蛋白(adenomatous polyposis coli protein，APC)表達(dá)下調(diào)，細(xì)胞核內(nèi)β-catenin與LEF1形成異二聚體活化下游基因轉(zhuǎn)錄[5]。Wnt/β-catenin通路的靶基因有C-MYC、cyclinD1、E-cadherin及該途徑的自身調(diào)節(jié)物T細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子-1(T-cell transcription factor，TCF-1)、LEF1等，共同在腫瘤的發(fā)展、侵襲中發(fā)揮作用。在胃癌細(xì)胞中，AEG-1表達(dá)抑制可導(dǎo)致β-catenin、LEF1蛋白水平的降低[11]。

AEG-1可誘導(dǎo)癌細(xì)胞啟動(dòng)保護(hù)性自噬，利用自身物質(zhì)提供能量和生物合成所需原料維持生存。高表達(dá)的AEG-1使胞內(nèi)AMP/ ATP比例升高，活化5′-AMP活化蛋白激酶(AMPK)，經(jīng)AMPK/mTOR途徑提高自噬調(diào)節(jié)蛋白5(ATG5)表達(dá)，促進(jìn)自噬體形成，保護(hù)永生化人胚胎初級(jí)星形膠質(zhì)細(xì)胞免于血清饑餓條件下的凋亡[19]。AEG-1誘導(dǎo)自噬的抑制還可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感程度。

4 AEG-1在腫瘤中發(fā)揮作用的具體方面

綜述主要關(guān)注AEG-1/MTDH在腫瘤發(fā)生、發(fā)展及侵襲轉(zhuǎn)移過(guò)程中的以下幾個(gè)方面：

4.1 AEG-1與腫瘤血管生成

高表達(dá)AEG-1的人肝癌HepG3細(xì)胞中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、胎盤生成因子(placental growth factor，PIGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子α(fibroblast growth factor，F(xiàn)GFα)的表達(dá)均顯著提高；裸鼠皮下移植后，原不致瘤的HepG3細(xì)胞形成大塊、高度血管化的腫瘤組織，CD31免疫染色顯示有大量微血管形成[5]。AEG-1調(diào)節(jié)血管生成的作用在轉(zhuǎn)染并高表達(dá)AEG-1的永生化克隆大鼠胚胎成纖維細(xì)胞、人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、人惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中也得到證明，AEG-1促進(jìn)血管生成素受體2、低氧誘導(dǎo)因子1-α表達(dá)，增強(qiáng)了VEGF啟動(dòng)子活性，PI3K/Akt途徑在此過(guò)程中起重要作用。

4.2 AEG-1與腫瘤耐藥

AEG-1可賦予腫瘤細(xì)胞廣譜的抗藥性，包括阿霉素、順鉑、紫杉醇、過(guò)氧化氫、4-羥環(huán)磷酰胺和輻射等[10]。高表達(dá)AEG-1的人肝癌HepG3細(xì)胞中，AEG-1可上調(diào)多種抗藥相關(guān)基因的表達(dá)，主要涉及藥物代謝相關(guān)酶類：二氫嘧啶脫氫酶(DPYD)、細(xì)胞色素P4502B6、二氫二醇脫氫酶(AKR1C2)；代謝酶的轉(zhuǎn)錄因子：CP2，活化胸苷酸合成酶轉(zhuǎn)錄，后者靶向5-氟尿嘧啶；藥物運(yùn)載蛋白：ABCC11，可將多種化療藥物包括5-氟尿嘧啶排出細(xì)胞外[5]。AEG-1還能在不影響轉(zhuǎn)錄的基礎(chǔ)上，通過(guò)PI3K/Akt途徑增強(qiáng)MDR1(與多種藥物如阿霉素、順鉑排出有關(guān))mRNA與多核糖體的結(jié)合，且抑制泛素化后蛋白酶體介導(dǎo)的MDR1降解，在翻譯水平增強(qiáng)MDR1表達(dá)[20]。然而，AEG-1介導(dǎo)不同腫瘤細(xì)胞抗藥性的機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

4.3 AEG-1的互作蛋白及在RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體中的作用

通過(guò)酵母雙雜交[21-22]、免疫共沉淀偶聯(lián)質(zhì)譜分析[2,22-23]，研究者篩選出一些AEG-1的互作蛋白。作為一種抑制生長(zhǎng)、促凋亡的轉(zhuǎn)錄阻遏因子，早幼粒細(xì)胞白血病鋅指蛋白(promyelocytic leukemia zinc-finger，PLZF)在細(xì)胞核的核體內(nèi)，可以SUMO活化形式與AEG-1的N-末端和C-末端相互作用，過(guò)量表達(dá)的AEG-1通過(guò)這種相互作用降低了PLZF與啟動(dòng)子的結(jié)合，使其原本抑制的基因(如C-MYC)表達(dá)升高，為腫瘤細(xì)胞增殖和逃避凋亡提供了可能的途徑[21]。

萄菌核酸酶包含結(jié)構(gòu)域1蛋白(staphylococcal nuclease and tudor domain containing 1，SND1)為一種調(diào)節(jié)mRNA轉(zhuǎn)錄、剪切、RNA干擾及mRNA穩(wěn)定性的多功能蛋白。在胞質(zhì)中，AEG-1與SND1共同構(gòu)成RNA誘導(dǎo)沉默復(fù)合體(RNA-induced silencing complex，RISC)的組成部分，實(shí)現(xiàn)siRNA和miRNA介導(dǎo)的基因沉默。肝癌細(xì)胞中，RISC活性增高導(dǎo)致了腫瘤相關(guān)miRNA(oncomiRs)介導(dǎo)的抑癌基因mRNA降解(包括：PTEN、P57、P21、SPRY2和TGFBR)和細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖能力的增強(qiáng)，在肝癌發(fā)生中起重要作用[22]。而乳腺癌細(xì)胞中， AEG-1與SND1強(qiáng)烈促進(jìn)肺轉(zhuǎn)移，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞抗凋亡能力，調(diào)節(jié)與轉(zhuǎn)移、抗藥性相關(guān)基因的表達(dá)及抑癌基因的沉默[23]。對(duì)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞的研究發(fā)現(xiàn)，AEG-1阻止應(yīng)激反應(yīng)顆粒的形成，AEG-1與SDN1等RNA結(jié)合蛋白的結(jié)合需要核酸的存在，共同調(diào)節(jié)有利于癌細(xì)胞生存和抗藥性mRNA的翻譯，對(duì)PI3K/mTOR的抑制能改變與AEG-1結(jié)合的mRNA[2]。

5 AEG-1與免疫

AEG-1可經(jīng)Ha-ras、gp120、TNF-α和HIV-1誘導(dǎo)表達(dá)，但反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。AEG-1的表達(dá)還可由toll樣受體4(TLR4)的配基-脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)誘導(dǎo)的NF-κB途徑在短時(shí)間(30 min)內(nèi)產(chǎn)生[24]。AEG-1啟動(dòng)子中未見κB結(jié)合部位，且缺少傳統(tǒng)的TATA和CAAT box，但是包含多個(gè)Sp1結(jié)合部位和高含量的GC。有實(shí)驗(yàn)證明Sp1可與NF-κB相互作用。因此，LPS誘導(dǎo)的NF-κB通路活化激活A(yù)EG-1表達(dá)可能涉及Sp1的參與。相反，AEG-1對(duì)NF-κB通路的活化又有促進(jìn)作用，增強(qiáng)了LPS誘導(dǎo)的促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子TNF-α、前列腺素E2表達(dá)。在LPS刺激下，表達(dá)TLR4的乳腺癌細(xì)胞系中AEG-1表達(dá)上調(diào)，活化了NF-κB通路，增強(qiáng)白介素8(Interleukin，IL-8)、MMP-9的表達(dá)和細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移能力[25]。可見，AEG-1不僅作為癌基因，還在炎癥、自然免疫及其與癌癥的聯(lián)系中發(fā)揮作用。

6 問(wèn)題與展望

從癌基因AEG-1的發(fā)現(xiàn)、克隆，AEG-1蛋白結(jié)構(gòu)的研究，到其在腫瘤中發(fā)揮作用的具體機(jī)制的探究，這一過(guò)程為癌基因、腫瘤標(biāo)志物的篩選提供了很好的范例。AEG-1與多種惡性腫瘤的關(guān)系使其有望成為惡性腫瘤早期診斷和分子靶向治療的新靶標(biāo)。在腫瘤治療中，可將AEG-1抑制劑與化療結(jié)合；還可將AEG-1啟動(dòng)子與抑癌基因(如P53、mda-7/IL-24)相連治療Ras活化導(dǎo)致的癌癥。但作為治療靶點(diǎn)，由于缺乏有效的腫瘤靶向運(yùn)輸體系，AEG-1 siRNA的臨床應(yīng)用還需很長(zhǎng)一段時(shí)間；因此尋找能阻斷AEG-1與某一配體相互作用的小分子物質(zhì)是更為合理和有效的方法。突變分析有助于發(fā)現(xiàn)在蛋白質(zhì)相互作用中起重要作用的氨基酸殘基，有望成為小分子靶向抑制AEG-1功能的熱點(diǎn)[22]。同時(shí)，對(duì)AEG-1的研究還需進(jìn)一步深化，不同細(xì)胞背景下的分子機(jī)制有待通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證得到一致結(jié)論。

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Progress on elevated gene-1 in astrocyte

ZHANG Ting1, YANG Jun2*

(1.Research Center； 2.Dept. of Pathology, the Second Affiliated Hospital, Medical College, Xi’an Jiaotong University, Xi’an 710004, China)

Recently, it has found that the expression of astrocyte elevated gene-1(AEG-1) is elevated in subsets of various malignant cells. AEG-1 plays a potential role in several crucial aspects of oncogenesis, including cancer cell surviving, tumor progression, angiogenesis, antiapoptosis, invasion, metastasis and chemoresistance. Meanwhile, it has close relationship with inflammation and natural immunity. AEG-1 functions as a mediator of several signal pathways PI3K/Akt, NF-κB,Wnt/β-catenin. Moreover, AEG-1 participates in RNA-induced silencing complex mediating gene silencing. Therefore, AEG-1 may be a potential farget for clinical diagnosis and a nticancer medication.

AEG-1; tumor; signal pathway; gene silence; inflammation

2013-02-06

2013-05-07

國(guó)家自然科學(xué)基金(30872403)

*通信作者(correspondingauthor)： yangjundr@yahoo.com.cn

1001-6325(2014)01-0125-05

R 73

A