金剛健骨片治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥臨床研究

羅振華，趙 睿，鄧 博，郭彥濤，聶 穎，張 超，楊少鋒*

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙410208；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)七年制研究生班，湖南 長沙410208）

骨質(zhì)疏松癥是以骨強(qiáng)度下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)性增加為特征的骨骼系統(tǒng)疾病。 疼痛是骨質(zhì)疏松癥患者最主要的癥狀，常以腰背部為主，也可表現(xiàn)為全身骨骼疼痛或髖、膝、腕關(guān)節(jié)疼痛。 如何延緩骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)展，減少骨質(zhì)疏松癥所帶來的骨折隱患，提高老年人的生活質(zhì)量， 成為目前研究重點(diǎn)。 我們自2008年6月至2012年4月采用金剛健骨片治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥腎精虧虛證取得較好療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所觀察病例120 例患者均為湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院門診及住院患者。 其中住院患者62例，門診患者58 例。 隨機(jī)分為觀察組60 例，對照組60 例。 其中觀察組男36 例，女24 例，年齡（61.22±2.32）歲，病程（5.34±1.22）年；對照組男34 例，女26例，年齡（60.17±2.13）歲，病程（5.02±1.17）年。 兩組患者在年齡、性別、病程、中醫(yī)癥狀分布、骨密度檢查等方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

（3）引發(fā)劑加量在pH值為6，m(AMPS)∶m(AA)∶m(AM)為6∶4∶2，水浴溫度65℃條件下合成緩凝劑，并配置水泥漿（配方A）進(jìn)行性能評價，實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示最佳引發(fā)劑加量為0.2%（圖3）。

1.2 納入病例標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照WHO 骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]及中國老年學(xué)學(xué)會骨質(zhì)疏松委員會制定的 《中國人骨質(zhì)疏松癥建議診斷標(biāo)準(zhǔn)(第二稿)》[2]。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中醫(yī)臨床診療術(shù)語證候部分》[3]腎精虧虛證辨證標(biāo)準(zhǔn)。 符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證者均可納入觀察對象。

1.3 排除病例標(biāo)準(zhǔn)

不符合上述西醫(yī)診斷及中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者； 患有可影響骨代謝的其他疾病者， 或合并有心血管、肝、 腎和血液系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病及精神病患者；3個月內(nèi)曾使用過可能影響骨代謝的藥物，如維生素D、降鈣素、二磷酸鹽等治療者以及不配合治療者。

觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05），見表1。

1.4 治療方法

1.5.1 癥狀、 體征 每月隨訪觀察疼痛等癥狀、體征變化，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中骨質(zhì)疏松癥癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)：腰膝酸軟、下肢痿弱癥輕、中、重度分別計(jì)1、2、3 分， 腰背疼痛、下肢疼痛、步履艱難癥輕、中、重度分別計(jì)2、4、6 分，疼痛按簡化McGee 法分10 度。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察組： 服用金剛健骨片 （主要由鹿角膠、杜仲、肉蓯蓉、牛膝等多味藥物組成，湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科生產(chǎn)，0.3 g/片），3 次/d，5 片/次；對照組：服用骨松寶顆粒劑(無糖型)（貴州富華藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)， 批準(zhǔn)文號： 國藥準(zhǔn)字Z52020005，5 g/袋），3 次/d，1 袋/次。服藥1年，用藥期間均停服其他與本病相關(guān)的藥物。

2.2.1建成區(qū)擴(kuò)展數(shù)量和強(qiáng)度德州市主要建成區(qū)從1997年的85.39 km2增加到2017年的151.56 km2，凈增長面積達(dá)66.17 km2，增加了1.77倍，平均年增長3.30 km2（見表2）．

采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)，等級資料用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)（校正），計(jì)量資料用t 檢驗(yàn)或Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。

兩組治療后BMD 均有升高的趨勢， 但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組治療后BGP、PINP 均較前升高 （P＜0.05）， 組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）；兩組治療后BALP 均較前降低（P＜0.05），組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表2。

增活力：打造資訊和文創(chuàng)服務(wù)平臺，最大限度激發(fā)縣域人民的文化創(chuàng)造活力，讓群眾擁抱互聯(lián)網(wǎng)。改造政務(wù)資訊的采編模式，制作接地氣的主流新聞輿論產(chǎn)品，提升隊(duì)伍素質(zhì)，從區(qū)域視角宣傳黨的政策、黨委政府決定等。加強(qiáng)線下活動的組織，積極創(chuàng)造縣域活動會展新局面。

1.6 療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。 顯效：疼痛消失，癥狀體征積分下降70%以上，骨密度檢查顯示骨密度增加；有效：疼痛明顯減輕，癥狀體征積分下降30%～70%，骨密度檢查顯示骨密度無變化；無效：癥狀未見明顯變化，癥狀體征積分下降＜30%，各方面均無改善。

登頂這一路，從來就沒有一路坦途。我曾問呂楊，這么多寫他的文章里，他最喜歡哪一篇？他說：“都挺好！”我追問：“如果非要選一篇呢？”他沉思良久，提及高翰寫的一篇《呂楊：葡萄酒照亮世界》，他說很多人都寫了他的狀態(tài)，但高翰那一篇寫出了為什么？

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

1.5.2 骨密度（BMD） 用雙能X 線骨密度測量儀掃描股骨頸，治療前后測量同一部位。 用藥前和療程結(jié)束時各測1 次。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

2.推動“三大”革命。要以農(nóng)村生活垃圾處理、生活污水治理、村容村貌整治為主攻方向，堅(jiān)持不懈推進(jìn)農(nóng)村“廁所革命”，因地制宜、分類施策，推廣衛(wèi)生廁所的大眾化、普及化，著力改善農(nóng)村人居環(huán)境，努力補(bǔ)齊影響農(nóng)民群眾生活品質(zhì)的短板，推進(jìn)美麗宜居鄉(xiāng)村建設(shè)。

表1 兩組療效比較 （例）

2.2 兩組治療前后BMD 及骨代謝指標(biāo)比較

1.5.3 生化檢測 骨鈣素(BGP)、I 型前膠原氨基端前肽(PINP)、血清骨源性堿性磷酸酶（BALP）用藥前和療程結(jié)束時各檢測1 次。

1.5.4 安全性指標(biāo) 記錄三大常規(guī)、肝功能、腎功能、 血壓、 心電圖， 用藥前和療程結(jié)束時各檢測1次。

表2 兩組治療前后BMD 及骨代謝指標(biāo)比較（μg/L，±s，n=60）

表2 兩組治療前后BMD 及骨代謝指標(biāo)比較（μg/L，±s，n=60）

注：與治療前比較☆P＜0.05；與對照組比較△P＜0.05。

組 別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后BMD(g/cm2)0.64±0.06 0.68±0.15 0.65±0.04 0.66±0.17 BGP 3.52±0.07 4.57±0.11☆△3.48±0.08 4.31±0.10☆PINP 37.34±0.72 52.63±1.54☆△37.20±0.91 49.54±1.12☆BALP 46.81±14.53 32.75±12.90☆△46.59±13.72 41.20±15.83☆

2.3 兩組治療前后臨床癥狀比較

兩組治療后腰背疼痛、下肢疼痛、腰膝酸軟、步履艱難均較前改善(P＜0.05)，且治療組改善優(yōu)于對照組(P＜0.01)。 見表3。

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較（分，±s，n=60）

表3 兩組治療前后主要臨床癥狀積分比較（分，±s，n=60）

注：與治療前比較★P＜0.05；與對照組比較▲P＜0.01。

腰背疼痛4.60±0.93 1.40±1.50★▲4.40±0.81 3.02±1.52★組 別觀察組對照組治療前治療后治療前治療后腰膝酸軟1.80±1.33 0.72±0.35★▲1.74±1.27 1.02±0.22★下肢疼痛4.02±1.82 1.82±1.40★▲3.96±1.23 2.88±0.95★步履艱難3.82±1.45 1.55±0.96★▲3.88±1.60 2.86±1.41★

2.4 安全性比較

兩組治療前后三大常規(guī)和心電圖、肝功能(谷丙轉(zhuǎn)氨酶)、腎功能(尿素氮、肌酐)無明顯變化。 觀察組口干、惡心、腹瀉、便秘、瘙癢不良反應(yīng)發(fā)生率為0.8%，對照組為0.9%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量低下、骨微結(jié)構(gòu)損壞，導(dǎo)致骨脆性增加、骨折危險(xiǎn)度增加為特征的全身性骨病。 在過去的醫(yī)療活動中沒有足夠的重視，多認(rèn)為這是自然規(guī)律。 隨著年齡的增加，骨質(zhì)疏松癥所帶來的骨折患病率不斷增加，如何延緩骨質(zhì)疏松癥的進(jìn)程， 減少骨質(zhì)疏松癥所帶來的骨折隱患，提高老年人生活質(zhì)量，成為目前研究重點(diǎn)。

骨質(zhì)疏松癥就其臨床表現(xiàn)而言與中醫(yī)學(xué) “骨痿”、“骨枯”、“腰腿痛”等證類似，目前多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為定位、定性較準(zhǔn)確者為“骨痿”。 中醫(yī)學(xué)提出“腎者，封藏之本，精之處也，其華在發(fā)，其充在骨”(《素問·六節(jié)臟象論》)，“腎氣熱，則腰脊不舉，骨枯而髓減，發(fā)為骨痿”。 (《素問·痿論》)認(rèn)為骨骼的發(fā)育有賴于骨髓的充養(yǎng)，而骨髓為腎精所化生，故腎精的盛衰決定著骨骼之強(qiáng)勁與脆弱。 若各種原因，尤其是年老體衰，導(dǎo)致腎虛精虧，不能主骨生髓，骨失濡養(yǎng)，則骨枯不堅(jiān)，引發(fā)骨質(zhì)疏松，即“腎氣乃傷，高骨乃壞”(《素問·生氣通天論》)， 將骨骼的病理改變責(zé)之于腎。 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥不單純是骨代謝的改變，而是全身性老年退變性改變，尤其是內(nèi)分泌、代謝系統(tǒng)的衰老在骨骼系統(tǒng)的反映，是一種全身性的疾病。 現(xiàn)代研究亦證實(shí)[5]，腎虛骨質(zhì)疏松癥的病理機(jī)制為腎精不足，骨髓、腦髓失養(yǎng)，表現(xiàn)在下丘腦-垂體- 靶腺軸紊亂的調(diào)控， 包括下丘腦組織的細(xì)胞因子及其信號傳導(dǎo)通路的異常。BMD 是公認(rèn)診斷骨質(zhì)疏松、估計(jì)其程度、評價骨質(zhì)疏松療效的重要指標(biāo)。 但近年來研究顯示， PINP 和BGP 被認(rèn)為是骨形成更為特異和敏感的指標(biāo)，分別反映骨形成過程中增殖期、細(xì)胞外基質(zhì)成熟期和基質(zhì)礦化期的情況[6]。 BALP 由成骨細(xì)胞分泌，是成骨細(xì)胞表面的一類糖蛋白， 主要通過水解磷脂類釋放出無機(jī)磷，增加機(jī)體局部磷的濃度， 從而促進(jìn)骨基質(zhì)礦化，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為BALP 是反應(yīng)成骨細(xì)胞活性增加的重要標(biāo)志。

金剛健骨片以補(bǔ)腎法為綱領(lǐng)，主治腎虛精虧型骨痿，用于老年或婦女絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。 方中熟地黃、鹿角膠為君藥，有補(bǔ)腎生髓之功。 熟地黃可促進(jìn)體內(nèi)鈣沉積，抑制骨吸收，提高患者骨密度［7］；鹿角膠可增加去勢大鼠成骨細(xì)胞數(shù)，同時減少破骨細(xì)胞［8］。 肉蓯蓉、菟絲子、補(bǔ)骨脂、杜仲為臣藥，能補(bǔ)腎益精、強(qiáng)筋健骨。 現(xiàn)代藥理學(xué)研究證實(shí)［9］：肉蓯蓉可誘導(dǎo)BMSCs 向成骨細(xì)胞分化； 補(bǔ)骨脂可促進(jìn)骨形成，具有雌激素樣作用；杜仲總黃酮可通過促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖、抑制破骨作用；菟絲子總黃酮具有很強(qiáng)的成骨細(xì)胞增殖和分化作用而具抗骨質(zhì)疏松作用。 全方配以川牛膝、粉萆、山藥祛風(fēng)除痹，引藥下行；于大永等［10］研究發(fā)現(xiàn)牛膝可抑制骨吸收；山藥能增強(qiáng)成骨細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞OPG 表達(dá)而抑制RANKL 表達(dá)：降低外周血中IL-1、IL-6 的水平而提高CT 的水平[11]。 本研究結(jié)果亦顯示，治療1個療程后兩組BGP、PINP 值均升高，BALP 值有所降低，且觀察組較對照組變化明顯，說明金剛健骨片能提高骨轉(zhuǎn)換，促進(jìn)體內(nèi)鈣沉積，抑制骨吸收，增加骨礦化、促進(jìn)骨形成且作用優(yōu)于對照藥物。 金剛健骨片能有效防治原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥，調(diào)節(jié)骨密度及骨代謝指標(biāo)，改善患者的臨床癥狀，其療效優(yōu)于骨松寶，且無明顯不良反應(yīng)，臨床療效肯定，是安全有效的防治骨質(zhì)疏松癥的藥物。

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