胰島素抵抗的研究進展

楊大偉　王民登　吳標良　何明杰

【關鍵詞】 胰島素抵抗;糖尿病;信號通路;分子假說;發(fā)生機制

中圖分類號：R587.1? ?文獻標志碼：A? ?DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.016

據(jù)我國2017版2型糖尿病防治指南表明，我國糖尿病患病率已從1980年的0.67%飆升至 2013年的10.4%[1]。2型糖尿病主因胰島素抵抗（Insulin Resistance，IR），伴或不伴有胰島素分泌不足。IR的發(fā)生機制復雜，主要是血液中胰島素的生物效應降低，包括機體對胰島素的生物調節(jié)作用的敏感性和（或）反應性降低兩個方面。本文將從以下幾個方面對IR的發(fā)生機制進行綜述。

1 胰島素抵抗發(fā)生的三個部位

1.1 胰島素受體前水平的作用缺陷 指在胰島素未與胰島素受體結合之前就出現(xiàn)的IR，包括：①胰島素基因突變[2]，基因表達產生的胰島素結構異常，致使胰島素的生物活性下降甚至消失。②體內多種內源性或外源性胰島素抗體生成[3]，胰島素抗體的生成，會使胰島素不能有效地與胰島素受體結合，從而不能完全發(fā)揮胰島素的生理效應，通常引起嚴重的IR。③胰島素的分解過快，過快的分解以及某些拮抗激素的增多都可使胰島素不能有效地與受體結合。

1.2 受體水平的作用缺陷 受體水平IR產生可以分為受體功能的異常和結構的異常。功能異常主要表現(xiàn)為胰島素受體數(shù)目的減少及胰島素受體的親和力下降，它會導致胰島素受體結合的胰島素總量減少。其結構異常主要為胰島素受體基因突變，導致其表達的胰島素受體不合格，從而造成受體功能的部分受損或完全喪失。目前已發(fā)現(xiàn)50種以上點狀突變或片段缺失，與嚴重的IR發(fā)生有關，如臨床上可見到的妖精癥、B型綜合征等[4]。

1.3 受體后水平的作用缺陷 也是IR最常見的發(fā)生部位，是指胰島素與受體結合后信號向細胞內跨膜信號傳導中發(fā)生異常所引起胰島素信號表達異常。目前發(fā)現(xiàn)與2型糖尿病有關的信號轉導途徑主要有三條：①磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）通路，此條信號通路主要與三大營養(yǎng)物質的代謝有關;②促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，此條信號通路主要參與機體的細胞增生與分化;③Cap-Cb1相關蛋白（CAP/Cb1）通路，此條信號通路與葡萄糖轉運體蛋白4（Glucose transporter protein 4，GLUT4）的膜易位有關。在這三條信號通路中PI3K途徑是胰島素信號轉導的主要途徑。有研究表明，敲低PI3K-C2α的表達，會使細胞攝取葡萄糖減少，并可使β細胞從一個高度葡萄糖響應性分化狀態(tài)切換到增殖狀態(tài)，從而引起IR[5]。目前已知PI3K共有4種亞型，即PI3K的1A、1B、2和3。對于胰島素信號跨膜轉導，起作用的是1A亞型。它由P85和P110兩個亞基組成，P85的主要作用是與胰島素受體底物（Insulin receptor substrates，IRS）相結合，P110則是通過磷酸化細胞膜上的磷脂酰肌醇（PI）來發(fā)揮作用。在靜息狀態(tài)下，P85亞基會抑制P110亞基的活性;當細胞膜上的胰島素受體（Insulin receptor，InR）受到胰島素刺激后，P85亞基首先會通過SH2結構域與IRS結合，并借此移動到細胞膜上，當YMXM磷酸化，并與P85羧基端的2個SH2結構域結合時，P110的活性會被完全激活，從而激活PI3K，并被信號向下傳導，使胞內組織合成PIP、PIP2或PIP3，它們將發(fā)揮胰島素跨膜信號傳導第二信使的作用，進而引起GLUT4向細胞膜上運動，葡萄糖進入細胞內，胰島素發(fā)揮出降糖作用。綜上所述，胰島素生物效應的發(fā)揮，與PI3K途徑的各種酶密切相關，是GLUT4和各種關鍵酶如葡萄糖激酶、磷酸果糖激酶、糖原合成酶等共同作用的結果[6]。

2 關于IR發(fā)生機制的兩種假說

2.1 炎癥假說 近年來，炎癥機制是較熱門的研究方向，有很多的研究表明炎癥假說可能是IR的發(fā)病機制之一[7～10]。目前推測炎癥假說可能引起IR的具體機制有如下幾個方面：①炎癥因子干擾胰島素信號傳導系統(tǒng)，引起IR。Rotter等人[11]的研究中指出，當機體處在慢性炎癥狀態(tài)下時，IL、TNF、CRP等炎癥因子分泌增多，會使胰島素受體酪氨酸磷酸化速率下降，減弱胰島素的生物作用;并會降低GLUT-4的mRNA表達水平，使其合成減少，從而影響細胞葡萄糖轉運功能。另有研究指出，在敲低TNF-α的表達后，胰島素抵抗骨骼肌細胞在胰島素的刺激下攝取葡萄糖的能力遠高于對照組[8]。Hirosumi等[12]的研究發(fā)現(xiàn)，C-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）在IR發(fā)生中具有中心作用，可改變胰島素敏感性。而Bloomgarden在研究中發(fā)現(xiàn)TNF-α可激活JNK，并可以增強IRS-1 Ser307磷酸化的表達，從而使得IRS-1酪氨酸磷酸化的表達下降，使GLUT4的表達減弱，引起肝臟及血管內皮細胞的IR[13]。 ②炎癥導致內皮功能異常引起IR是另一個研究熱點[14～15]。炎性因子通過干擾內皮細胞一氧化氮合酶的表達，并使Ⅰ型纖溶酶原激活物抑制因子（Plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）信使RNA的表達增強，促進PAI-1的生成。PAI-1可使低密度脂蛋白膽固醇發(fā)生氧化，并促進巨噬細胞攝取氧化后的低密度脂蛋白[16]。

2.2 信號轉導假說 主要是指T2DM患者胰島素敏感組織中存在胰島素信號通路受損。①蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）是一類絲/蘇氨酸蛋白激酶，負調控胰島素信號，PKC的過度表達可誘導IRS-1絲氨酸殘基發(fā)生磷酸化，負反饋調節(jié)IRS-1酪氨酸磷酸化，使其表達減少，進而減弱了胰島素PI3K通路的信號轉導[17～18]。②SH3GL2蛋白（src homlogy 3-donain growth factor receptor or-bound 2-like，SH3GL2），與囊泡的吞吐過程有關[19]。當SH3GL2的數(shù)量不足時會影響GLUT4向細胞膜上轉移，從而影響葡萄糖轉運障礙的生物效應，誘使機體出現(xiàn)IR。③蛋白質酪氨酸磷酸酶非受體1型（protein tyrosine phosphatase，non-receptor type 1，PTPN1）是一種蛋白質酪氨酶，它的主要作用是使胰島素受體的酪氨酸殘基磷酸化，磷酸化后的胰島素受體的活性下降，使其信號傳導減弱，胰島素生物效應也隨之下降，從而出現(xiàn)胰島素抵抗[20]。

3 其他與IR發(fā)生相關的因素

3.1 瘦素抵抗 瘦素是一種主要由脂肪組織分泌的蛋白質類激素，主要與食欲和能量代謝有關。其能抑制胰島素的分泌，而胰島素能反饋調節(jié)脂肪組織分泌瘦素，兩者形成了一個激素反饋調節(jié)通路，人們也將其稱為“脂肪-胰島素”軸。有研究指出，血清瘦素水平與HOMA-IR指數(shù)呈負相關，在胰島素抵抗相關性疾病中，血清瘦素均有一定程度的下降[21]。

3.2 維生素D 維生素D是一種脂溶性維生素，一些研究發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏與IR的發(fā)病密切相關，而補充維生素D能改善胰島素的敏感性[22～24]。Kavadar的研究中納入了294名超重或肥胖受試者，在檢測維生素D、體重指數(shù)、HOMA-IR等相關性時發(fā)現(xiàn)，低維生素D狀態(tài)與高體重指數(shù)、身體活動減少、IR密切相關[25]。在一項研究中指出，維生素D3可以通過調節(jié)鈣離子通道，促使胰島β細胞分泌胰島素[26]。

3.3 吸煙 吸煙與心腦血管疾病、肺癌、慢性阻塞性肺病的發(fā)病密切相關。而IR被稱為心血管病、腦卒中、糖尿病等疾病的共同土壤，因此吸煙是否會誘發(fā)IR近年來受到廣大學者的關注。Tong等[27]在一項關于吸煙與脂肪肝的研究中發(fā)現(xiàn)，吸煙可引起肝臟胰島素及胰島素樣生長因子信號傳導出現(xiàn)障礙。王繼旺等[28]的研究表明吸煙可明顯抑制體重增加，導致血脂紊亂及IR，并推測可能原因是吸煙破壞了細胞膜表面的功能，影響了胰島素跨膜信號的傳導而誘發(fā)IR。一項來自波多黎各成年人的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙與代謝綜合征發(fā)病密切相關，每天吸煙20支以上者比不吸煙者代謝綜合征發(fā)病率約升高2.24倍[29]。吸煙與IR的發(fā)生，目前已經(jīng)得到越來越多人的認可，但其分子機制仍有待進一步闡明。

4 問題與展望

胰島素抵抗是多種病因和發(fā)病機制共同作用、相互影響所引起一種以胰島素生物效應下降為特點的病理狀態(tài)，已被證實是2型糖尿病的主要發(fā)病機制。研究胰島素抵抗的發(fā)生機制及特點，有助于對2型糖尿病更好地預防與治療。本文從胰島素抵抗發(fā)生的部位、分子假說、瘦素抵抗、維生素D、吸煙等幾個方面進行綜述，就目前而言，對肥胖、炎癥反應、氧化應激引起胰島素抵抗已經(jīng)得到了人們的共識，而線粒體功能受損、維生素D、甲狀腺激素等對胰島素抵抗的發(fā)生仍有部分存在爭議，也是目前研究的熱點，有待未來進一步深入研究，以明確其與胰島素抵抗是否有關。

參 考 文 獻

[1]? 中華醫(yī)學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中國實用內科雜志，2018，38（4）：292-344.

[2]? Xiao X，Liu L，Xiao Y，et al.Novel frameshift mutation in the insulin （INS） gene in a family with maturity onset diabetes of the young（MODY）[J].Diabetes，2019，11（1）：83-86.

[3]? Xiao Y，Li X，Chao C，et al.Severe insulin resistance due to insulin antibodies[J].Diabetes，2018，10（7）：611-613.

[4]? Wei C，Burren CP.Diagnostic and management challenges from childhood，puberty through to transition in severe insulin resistance due to insulin receptor mutations[J].Pediatr Diabetes，2017，18（8）：835-838.

[5]? Leibiger B，Moede T，Paschen M，et al.PI3K-C2α Knockdown Results in Rerouting of Insulin Signaling and Pancreatic Beta Cell Proliferation[J].Cell Reports，2015，13（1）：15-22.

[6]? Hu S，Chang Y，Wang J，et al.Fucosylated chondroitin sulfate from Acaudina molpadioides improves hyperglycemia via activation of PKB/GLUT4 signaling in skeletal muscle of insulin resistant mice[J].Food Funct，2013，4（11）：1639-1646.

[7]? Olefsky JM，Glass CK.Macrophages，inflammation，and insulin resistance[J].Annual Review of Physiology，2010，72：219-246.

[8]? Bakhtiyari S，Meshkani R，Taghikhani M，et al.Protein Tyrosine Phosphatase-1B （PTP-1B） Knockdown Improves Palmitate-Induced Insulin Resistance in C2C12 Skeletal Muscle Cells[J].Lipids，2010，45（3）：237-244.

[9]? Mauer J，Chaurasia B，Goldau J，et al.Signaling by IL-6 promotes alternative activation of macrophages to limit endotoxemia and obesity-associated resistance to insulin[J].Nature Immunology，2014，15（5）：423-430.

[10] Kitamura H，Kimura S，Shimamoto Y，et al.Ubiquitin-specific protease 2-69 in macrophages potentially modulates metainflammation[J].Faseb Journal Official Publication of the Federation of American Societies for Experimental Biology，2013，27（12）：4940-4953.

[11] Rotter V，Nagaev I，Smith U.Interleukin-6（IL-6） induces insulin resistance in 3T3-L1 adipocytes and is，like IL-8 and tumor necrosis factor-alpha，over pression in human fat cells from insulin-resistantsubjects[J].J Biol Chem，2003，278（46）：45777-45784.

[12] Hirosumi J，Tuncman G，Chang L，et al.A central role for JNK inobesity and insulin resist ance[J].Nature，2002，420（6913）：333-336.

[13] Bloomgarden ZT.Inflammation and insulin resistance[J].Diabetes Care，2003，26（5）：1619-1623.

[14] Jurrissen TJ，Olver TD，Winn NC，et al.Endothelial dysfunction occurs independently of adipose tissue inflammation and insulin resistance in ovariectomized Yucatan miniature-swine[J].Adipocyte，2017，7（1）：35-44.

[15] Chen T，Xing J，Liu Y.Effects of telmisartan on vascular endothelial function，inflammation and insulin resistance in patients with coronary heart disease and diabetes mellitus[J].Experimental and Therapeutic Medicine，2018，15（1）：909-913.

[16] Venugopal SK，Devaraj S，Yuhanna I，et al.Demonstration that Creactive protein decrease eNOS expression and bioactivity in humanaortic endothelial cells[J].Circulation，2002，106（12）：1439-1441.

[17] Lu H，Bogdanovic E，Yu Z，et al.Combined Hyperglycemia- and Hyperinsulinemia-Induced Insulin Resistance in Adipocytes Is Associated With Dual Signaling Defects Mediated by PKC-ζ[J].Endocrinology，2018，159（4）：1658-1677.

[18] Greene MW，Burrington CM，Luo Y，et al.PKCδ is activated in the liver of obese Zucker rats and mediates diet-induced whole body insulin resistance and hepatocyte cellular insulin resistance[J].The Journal of Nutritional Biochemistry，2014，25（3）：281-288.

[19] Howard L，Nelson KK，Maciewicz RA，et al.Interaction of the met-alloprotease disintegrins MDC9 and MDC15 with Two SH3 domain containing proteins，endophilin I and SH3PX1[J].Biol Chem，1999，274（44）：31693-31699.

[20] Bhakta HK，Paudel P，F(xiàn)ujii H，et al.Oligonol promotes glucose uptake by modulating the insulin signaling pathway in insulin-resistant HepG2 cells via inhibiting protein tyrosine phosphatase 1B[J].Arch Pharm Res，2017，40（11）：1314-1327.

[21] Guzel S，Seven A，Guzel EC，et al.Visfatin，Leptin，and TNF-α：Interrelated Adipokines in Insulin-Resistant Clinical and Subclinical Hypothyroidism[J].Endocrine Research，2013，38（3）：184-194.

[22] Jamilian M，F(xiàn)oroozanfard F，Rahmani E，et al.Effect of Two Different Doses of Vitamin D Supplementation on Metabolic Profiles of Insulin-Resistant Patients with Polycystic Ovary Syndrome[J].Nutrients，2017，9（12）.pii： E1280.

[23] von Hurst PR，Stonehouse W，Coad J.Vitamin D supplementation reduces insulin resistance in South Asian women living in New Zealand who are insulin resistant and vitamin D deficient-a randomised，placebo-controlled trial[J].Br J Nutr，2010，103（4）：549-555.

[24] Bennani-Kabchi N，Kehel L，El Bouayadi F，et al.New model of atherosclerosis in insulin resistant sand rats： hypercholesterolemia combined with D2 vitamin[J].Atherosclerosis，2000，150（1）：55-61.

[25] Kavadar G，Demircioglu DT，Ozgonenel L，et al.The relationship between vitamin D status，physical activity and insulin resistance in overweight and obese subjects[J].Bosn J Basic Med Sci，2015，15（2）：62-66.

[26] Kjalarsdottir L，Tersey SA，Vishwanath M，et al.1，25-Dihydroxyvitamin D3 enhances glucose-stimulated insulin secretion in mouse and human islets： a role for transcriptional regulation of voltage-gated calcium channels by the vitamin D receptor[J].Steroid Biochem Mol Biol.2019，185：17-26.

[27] Tong M，Yu R，Silbermann E，et al.Differential Contributions of Alcohol and Nicotine-Derived Nitrosamine Ketone （NNK） to White Matter Pathology in the Adolescent Rat Brain[J].Alcohol，2015，50（6）：680-689.

[28] 王繼旺，張素華，汪志紅，等.吸煙與胰島素抵抗關系的實驗研究[J].中國糖尿病雜志，2007，15（1）：52-55.

[29] Calo WA，Ortiz AP，Suárez E，et al.Association of Cigarette Smoking and Metabolic Syndrome in a Puerto Rican Adult Population[J].International Journal of Preventive Medicine，2013，15（4）：810-816.

（收稿日期：2018-12-06 修回日期：2019-01-08）

（編輯：潘明志）