人血清白蛋白的代謝過(guò)程及生物功能

蔣振華，趙明耀

(1.鄭州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系，鄭州450052; 2.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院病理生理學(xué)教研室，鄭州450001)

人血清白蛋白( human serum albumin，HAS) 是人體內(nèi)含量最多的血漿蛋白，具有重要的生物功能。目前，臨床上將其用于大出血、休克、燒傷、紅白細(xì)胞增多癥和白蛋白過(guò)少癥的對(duì)癥治療。白蛋白一直被人們廣泛研究，但國(guó)內(nèi)關(guān)于白蛋白的代謝過(guò)程卻鮮有綜述。

1 白蛋白結(jié)構(gòu)和相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控

人血清白蛋白是一種單鏈蛋白，分子質(zhì)量67 kDa，生物半衰期約為20 d。白蛋白和白蛋白原有67 種以上的變異類型，白蛋白的氨基酸殘基數(shù)為580～585個(gè)不等，而這種不同并沒(méi)有在代謝過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的差異［1］。循環(huán)中成熟的白蛋白分子由一系列α－螺旋被17個(gè)二硫鍵折疊后形成，另含一個(gè)自由的半胱氨酸殘基Cys－34。每三個(gè)連續(xù)的α－螺旋被折疊后形成1個(gè)亞結(jié)構(gòu)域，每?jī)蓚€(gè)配對(duì)的亞結(jié)構(gòu)域構(gòu)成一個(gè)結(jié)構(gòu)域［2］，見(jiàn)圖1。

圖1 人血清白蛋白分子結(jié)構(gòu)模式圖( 引自Gabriella Fanali等，2012)

白蛋白的肽鏈缺乏糖基部分，且特征性缺乏色氨酸和蛋氨酸。相反，白蛋白含有大量帶電氨基酸，如帶負(fù)電荷的天冬氨酸、谷氨酸和帶正電荷的賴氨酸、精氨酸。白蛋白等電點(diǎn)在4.8 到5.2 之間，整體呈負(fù)電性。

白蛋白基因位于4 號(hào)染色體近著絲粒處(4q12～22)，有15個(gè)外顯子和14個(gè)內(nèi)含子，與甲胎蛋白(AFP) 基因(4q11～13) 相近［3］。這兩個(gè)基因起源于同一先祖基因( ancestral gene)，不斷演變而形成差異，AFP 的增強(qiáng)子也可以調(diào)節(jié)白蛋白基因的表達(dá)［4］。因AFP、維生素D 結(jié)合蛋白以及血漿維生素E 結(jié)合蛋白(afamin) 與血清白蛋白序列同源，故將它們歸為血清白蛋白家族，維生素D 結(jié)合蛋白和afamin 在血清中含量甚微，白蛋白是出生后人體內(nèi)具有轉(zhuǎn)運(yùn)功能的血漿蛋白，AFP 是胎兒時(shí)期具有相似轉(zhuǎn)運(yùn)功能的血漿蛋白。胎兒出生前，體內(nèi)均有AFP 和白蛋白的mRNA 積累，而出生后卻出現(xiàn)白蛋白的表達(dá)增多而AFP 表達(dá)減少的現(xiàn)象。目前并不清楚這個(gè)現(xiàn)象的內(nèi)在調(diào)控機(jī)制。一些普遍的和組織特異性的轉(zhuǎn)錄因子( 如肝細(xì)胞核因子) 參與了肝細(xì)胞內(nèi)這種蛋白合成水平改變的調(diào)節(jié)［5］。

2 白蛋白合成及釋放

肝臟是合成人血清白蛋白的唯一器官。白蛋白以其氨基端24個(gè)氨基酸殘基開(kāi)始合成，這個(gè)分子被稱為前白蛋白原。其前18個(gè)氨基酸作為插入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的信號(hào)，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被信號(hào)肽酶將其與延長(zhǎng)的肽鏈解離。肽鏈合成后，留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)的分子與其氨基端含有一個(gè)六肽延伸物，稱為白蛋白原［6］。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中新合成的白蛋白原被小泡運(yùn)至高爾基體，并被切除其氨基端的六肽延伸物，形成成熟白蛋白。新合成的白蛋白并未儲(chǔ)存在肝細(xì)胞內(nèi)，而是以近似合成的速度釋放至胞外，表明肝細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存白蛋白的能力較弱［7］。

3 影響白蛋白合成的因素

白蛋白僅在營(yíng)養(yǎng)充足時(shí)合成，機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良或暴露于肝臟毒性的環(huán)境，以及肝細(xì)胞周圍高膠體滲透壓都會(huì)抑制其合成，而后者可能是機(jī)體正常情況下對(duì)白蛋白合成的一種調(diào)控方式。顯然，白蛋白的合成受多種因素的影響，其中，激素、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、滲透壓、應(yīng)激和體溫的作用較為明顯。

3.1 激素 相關(guān)激素的平衡會(huì)使蛋白質(zhì)的合成達(dá)到最優(yōu)狀態(tài)。甲狀腺激素能刺激白蛋白mRNA 和rRNA 的合成，還可使與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)合的核糖體增多，肽鏈延長(zhǎng)速度也相對(duì)加快。但短期應(yīng)用甲狀腺素T4 并不能改變體內(nèi)白蛋白的水平［8］。

糖皮質(zhì)激素能刺激肝細(xì)胞內(nèi)白蛋白mRNA 的合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在添加糖皮質(zhì)激素后，白蛋白的合成和分解均增強(qiáng)，而合成增強(qiáng)更為明顯。同時(shí)，糖皮質(zhì)激素還可使血管外白蛋白向血管內(nèi)轉(zhuǎn)移，因而可觀察到血漿內(nèi)白蛋白的升高［9］。而庫(kù)欣綜合征患者體內(nèi)蛋白半衰期縮短，預(yù)示著蛋白的轉(zhuǎn)化加速，總的可交換的白蛋白池減少。過(guò)量糖皮質(zhì)激素會(huì)促進(jìn)白蛋白的分解代謝，以致機(jī)體需要通過(guò)促進(jìn)合成來(lái)代償［10］。

垂體切除會(huì)導(dǎo)致蛋白合成水平降低，而生長(zhǎng)激素能刺激氨基酸的運(yùn)輸和白蛋白的合成。胰島素可逆轉(zhuǎn)由于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)差及給予四氧嘧啶后所造成的白蛋白合成水平的降低。因此，多種激素能影響白蛋白的合成，而這種特異性改變可能是包括激素在內(nèi)的多種因素共同作用的結(jié)果［11］，見(jiàn)圖2。

3.2 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài) 在機(jī)體或模擬實(shí)驗(yàn)中，營(yíng)養(yǎng)失調(diào)或缺乏會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)白蛋白mRNA 水平的快速下降、結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的核糖體解離及白蛋白合成的減弱，而在15～30 min 內(nèi)恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)供給可逆轉(zhuǎn)上述改變［12］。先禁食后恢復(fù)營(yíng)養(yǎng)供給的肝臟，白蛋白的合成可超過(guò)正常值。進(jìn)一步研究證實(shí)，白蛋白mRNA在細(xì)胞質(zhì)中被保護(hù)，而在禁食或營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)不良時(shí)表達(dá)受抑，當(dāng)營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)恢復(fù)，其合成功能也將快速恢復(fù)［13］。

圖2 對(duì)白蛋白合成和分解代謝的影響因素概述圖中→表示增強(qiáng)，┄→表示抑制

3.3 滲透壓 滲透壓同樣參與了白蛋白合成的調(diào)節(jié)。Bjorneboe 第一個(gè)報(bào)道了肝病患者白蛋白減少常伴球蛋白增多的反向改變現(xiàn)象［14］。而白蛋白降低可能是繼發(fā)于血漿成分改變的一種反應(yīng)。Pietrangelo A 等人通過(guò)灌注大分子膠體以提高血漿膠體滲透壓，繼而觀察灌注前后白蛋白基因轉(zhuǎn)錄率的變化，指出膠體滲透壓反饋調(diào)節(jié)白蛋白基因表達(dá)是機(jī)體維持循環(huán)總蛋白水平的重要機(jī)制［15］。

3.4 應(yīng)激 各種刺激( 創(chuàng)傷、感染、射線等) 使機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，前白蛋白、α 和β 脂蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及白蛋白不同程度的下降了20%～31%，引起低蛋白血癥，且機(jī)體蛋白合成水平及血清蛋白水平也會(huì)隨之改變。其原因可能是信號(hào)物質(zhì)從傷口運(yùn)抵肝臟，繼而引起肝臟合成功能的改變［16］。研究顯示至少包括TNF 和IL－1 兩種細(xì)胞因子參與抑制諸如白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白的基因表達(dá)。在應(yīng)激的急性期，由于細(xì)胞因子的作用，機(jī)體內(nèi)急性期反應(yīng)蛋白合成增多而白蛋白合成水平降低。而在慢性階段，由于糖皮質(zhì)激素的水平增高，蛋白的分解加快。機(jī)體通過(guò)加強(qiáng)蛋白代謝動(dòng)員更多的氨基酸原料以供機(jī)體應(yīng)激時(shí)反應(yīng)蛋白的合成［17］。

3.5 體溫 在機(jī)體熱適應(yīng)過(guò)程中，人們觀察到白蛋白水平降低。有研究證明熱暴露的前兩周，尤其是在低飲食攝入和低甲狀腺激素水平時(shí)，白蛋白合成水平下降60%［18］。而冷暴露雖不改變?nèi)梭w白蛋白的合成水平，卻可使組織間隙白蛋白減少［19］。

4 白蛋白的降解

人們較多關(guān)注研究白蛋白合成的相關(guān)問(wèn)題，而對(duì)于白蛋白的降解關(guān)注較少。血漿中白蛋白進(jìn)入組織間隙又通過(guò)淋巴系統(tǒng)回收至血漿。其降解速率與之在血漿中的水平有關(guān)，它會(huì)隨著低蛋白血癥的進(jìn)展而降低，以維持血清白蛋白的水平。

變性或變構(gòu)的白蛋白可能被單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)“清除劑受體”GP18 和GP30 識(shí)別，通過(guò)內(nèi)吞作用介導(dǎo)除去白蛋白的氧化、糖化或加合形式。血管內(nèi)白蛋白的多聚體同樣也會(huì)導(dǎo)致其內(nèi)化，肝細(xì)胞上的多聚人血清白蛋白受體( polymerized human serum albumin receptor，PHSA-R) 可能參與調(diào)節(jié)了這個(gè)過(guò)程［20］。低蛋白血癥時(shí)，長(zhǎng)鏈脂肪酸與白蛋白的結(jié)合增多，白蛋白的降解受抑，說(shuō)明與長(zhǎng)鏈脂肪酸結(jié)合可能會(huì)保護(hù)白蛋白以防其降解。蛋白和能量的缺乏同樣會(huì)加速白蛋白的分解。白蛋白的降解是個(gè)隨機(jī)的過(guò)程，新舊分子并無(wú)降解差異［21］。

龐大血管網(wǎng)絡(luò)中的內(nèi)皮細(xì)胞與白蛋白的分解代謝有關(guān)。當(dāng)跨內(nèi)皮屏障的運(yùn)動(dòng)增多時(shí)可以觀察到白蛋白降解速率升高。內(nèi)皮細(xì)胞以內(nèi)吞方式攝入白蛋白，并與其內(nèi)的溶酶體融合而降解。其機(jī)制涉及GP60 受體(albondin)介導(dǎo)的胞吞作用，GP60 在微泡內(nèi)皮中特別豐富，在內(nèi)皮中排外地表達(dá)。循環(huán)中白蛋白也可通過(guò)腸道丟失，這種情況有時(shí)可能會(huì)被誤認(rèn)為是白蛋白降解的增強(qiáng)。

腎小管也有降解白蛋白作用。Gudehithlu KP等通過(guò)靜脈注射標(biāo)記的白蛋白，發(fā)現(xiàn)尿中出現(xiàn)白蛋白片段，其中98%為高度降解后的形式。標(biāo)記的白蛋白通過(guò)受體結(jié)合被腎近曲小管上HK-2 細(xì)胞攝取，在溶酶體中降解，且降解后的白蛋白片段通過(guò)尿排出［22］。據(jù)此似可將晨起空腹或隨機(jī)尿中微量白蛋白與肌酐的比值作為診斷早期糖尿病腎病的靈敏指標(biāo)［23］。

皮膚中除其血管內(nèi)所含的白蛋白外，皮膚組織本身所含的可交換的白蛋白占血漿白蛋白的25%～30%［24］。這種高分布主要與皮膚組織間質(zhì)含量豐富有關(guān)，并沒(méi)有過(guò)多關(guān)于皮膚組織對(duì)于白蛋白代謝特異性的報(bào)道。

正常人體內(nèi)共含有約280 g 白蛋白，血管內(nèi)120 g，血管外160 g。正常情況下，機(jī)體每天有13.3～13.6 g 變性蛋白通過(guò)組織降解，其中肌肉和皮膚占40%～60%，肝臟占15%，腎臟占10%，另有10%透入胃腸腔內(nèi)被降解，這與肝臟每日合成的白蛋白量相適應(yīng)［17］。降解形成的氨基酸參與蛋白合成或形成能源底物。而在急性應(yīng)激期，通過(guò)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)，白蛋白的合成減弱而分解增強(qiáng)，以盡可能動(dòng)員機(jī)體合成急性期反應(yīng)蛋白;而進(jìn)入慢性階段，由于糖皮質(zhì)激素的作用，白蛋白的轉(zhuǎn)化率提高，這包括白蛋白合成和分解的增強(qiáng)。白蛋白分解的增強(qiáng)可為機(jī)體提供更多的氨基酸，以供反應(yīng)蛋白的合成。同時(shí)，白蛋白的合成增強(qiáng)具有代償意義，有維持機(jī)體內(nèi)白蛋白水平。

5 白蛋白的功能

白蛋白在人體內(nèi)有許多重要功能，包括維持血漿膠體滲透壓、結(jié)合并參與多種物質(zhì)的運(yùn)輸以及其他正在被發(fā)現(xiàn)的新功能。

5.1 維持血漿膠體滲透壓 人血漿滲透壓由晶體滲透壓和膠體滲透壓兩部分形成，約為313 mmol·L－1，相當(dāng)于7個(gè)大氣壓708.9 kPa (5 330 mmHg)。由于白蛋白分子數(shù)量較多，故其貢獻(xiàn)了膠體滲透壓的主要部分(80%)。雖然血漿膠體滲透壓僅占總滲透壓的很小一部分(不足25 mmHg)，但由于血漿蛋白不能自由穿過(guò)內(nèi)皮屏障，可主導(dǎo)組織液回吸收，對(duì)血容量的維持至關(guān)重要，因此，靜脈輸注白蛋白可有效提高血容量，緩解組織水腫。據(jù)此，人們對(duì)于存在或可能發(fā)生低蛋白血癥的嚴(yán)重膿毒癥患者，出現(xiàn)循環(huán)不穩(wěn)定，在容量復(fù)蘇初始階段可考慮應(yīng)用適量白蛋白實(shí)施容量復(fù)蘇［25］。有趣的是，當(dāng)機(jī)體白蛋白灌注過(guò)量時(shí)會(huì)通過(guò)增加其降解和排出( 白蛋白尿)來(lái)防止過(guò)量的膠體聚集。由此可知，過(guò)量的白蛋白灌注治療是低效的。

5.2 運(yùn)輸功能 白蛋白有著廣泛的重要運(yùn)輸功能，包括運(yùn)輸內(nèi)源性物質(zhì)和外源性藥物。不同物質(zhì)與白蛋白的結(jié)合位點(diǎn)不同，人們運(yùn)用選擇性水解白蛋白產(chǎn)生的片段與配體結(jié)合的方法，研究白蛋白與該配體的結(jié)合位點(diǎn)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)77個(gè)結(jié)合配體的位點(diǎn)。膽固醇可與白蛋白結(jié)合，其能力與ⅡA 和IIIA 關(guān)系密切，且白蛋白參與了膽固醇流出過(guò)程［26］。膽紅素可與結(jié)構(gòu)域Ⅱ結(jié)合，阿司匹林、華法林和磺胺類藥物同樣與結(jié)構(gòu)域Ⅱ結(jié)合。甲狀腺素可與3個(gè)結(jié)構(gòu)域(IIA，IIIA 和IIIB)中的4個(gè)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，而脂肪酸可與甲狀腺素競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合全部的4個(gè)結(jié)合位點(diǎn)，盡管如此，脂肪酸在與白蛋白結(jié)合后會(huì)誘導(dǎo)白蛋白結(jié)構(gòu)的改變，產(chǎn)生第五個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與甲狀腺素結(jié)合。因此，在高脂肪酸的條件下白蛋白仍可保持對(duì)甲狀腺素的高親和力［27］。

5.3 其他功能 白蛋白的一些新功能正在被人們逐步發(fā)現(xiàn)［28］。白蛋白作為自由基清除劑，不僅能清除體內(nèi)自由基，還可抑制多核細(xì)胞產(chǎn)生自由基。這是因?yàn)榘椎鞍啄苡行У亟Y(jié)合亞鐵血紅素，從而抑制其通過(guò)鐵氧化還原反應(yīng)特性而獲得促氧化劑特性，降低體內(nèi)自由基產(chǎn)生［29］; 白蛋白N 端能與Cu( II)緊密結(jié)合，從而抑制羥自由基大量形成的Fenton 型反應(yīng);一些氨基酸殘基也參與了白蛋白的抗氧化作用，如Lys240 結(jié)合膽紅素，可抑制脂質(zhì)的過(guò)氧化作用，特別是Cys－34 為白蛋白分子上僅有的一個(gè)自由半胱氨酸殘基，是血液中還原性巰基的主要來(lái)源，也是活性氧和活性氮的清除劑，為抗氧化反應(yīng)中關(guān)鍵物質(zhì)［28］。白蛋白與肝素有相似的分子結(jié)構(gòu)，高凝狀態(tài)與低蛋白血癥存在一定相關(guān)性，且白蛋白可保護(hù)血細(xì)胞和血小板［30］，故其有調(diào)節(jié)凝血的作用。血清白蛋白具有非常廣泛的酯酶活性以及烯醇酶、類花生酸類物質(zhì)代謝酶、芳基?；０访富钚裕?1］。這些功能機(jī)制有待更深入的探討。

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