Gal—3與急性心肌梗死后心功能的相關(guān)性及瑞舒伐他汀的干預(yù)作用

李兆欣+翟朝暉+李耀民+郭園園+李臣文

【摘要】 目的：探討Gal-3與急性心肌梗死患者心功能的相關(guān)性，及瑞舒伐他汀的治療作用。方法：將60例急性心肌梗死患者隨機(jī)分為A組、B組，每組各30例，所有患者接受急診PCI治療，同時(shí)應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷、β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素抑制劑、依諾肝素等藥物。A組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，B組口服瑞舒伐他汀20 mg，qn?；颊呷朐篜CI術(shù)前，治療后1周、4周測(cè)定Gal-3、NT-proBNP濃度。入院治療后24 h、1周、4周測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。結(jié)果：（1）治療后1周兩組患者Gal-3水平較PCI術(shù)前明顯升高（P<0.05），NT-proBNP水平較PCI術(shù)前明顯降低（P<0.05），LVEF較入院24 h升高（P<0.05），兩組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（2）治療后4周兩組患者Gal-3、NT-proBNP水平均較治療后1周明顯降低（P<0.05），LVEF較治療后1周明顯升高（P<0.05），B組變化更明顯（P<0.05）。相關(guān)性分析表明，Gal-3與NT-proBNP呈正相關(guān)（r=0.72，P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.761，P<0.05）。結(jié)論：AMI患者Gal-3水平與心功能變化呈負(fù)相關(guān)，可以反映AMI患者的心功能情況；長(zhǎng)期大劑量口服瑞舒伐他汀可改善心肌梗死后心肌纖維化，改善心功能。

【關(guān)鍵詞】 Gal-3； 急性心肌梗死； 心功能； 瑞舒伐他汀

Effects of Rosuvastatin on Cardic Function and the Relationship between Galectin-3 and Cardic function in Patients with Acute Myocardial Infarction/LI Zhao-xin，ZHAI Zhao-hui，LI Yao-min，et al.//Medical Innovation of China，2014，11（32）：008-011

【Abstract】 Objective：To observe the relationship between Galectin-3 and cardic function and the effect of Rosuvastatin on Galectin-3 and cardic function after acute myocardial infarction（AMI）.Method：60 patients with AMI in our hospital were enrolled. They were randomly divided into group A and group B， with 30 cases in each group. All patients were received percutaneous coronary intervention（PCI）.Patients in group A were orally administrated with 10 mg/qn of rosuvastatin， and group B received 20 mg/qn of Rosuvastatin. The levels of Gal-3，NT-proBNP were measured before PCI and after one week，four weeks；LVEF were measured at 24 h， after PCI one week， four weeks.Result：（1）At one week after PCI， the levels of Gal-3 were increased significantly（P<0.05）， the levels of NT-proBNP were decreased significantly（P<0.05），LVEF were decreased significantly（P<0.05）.There were no differences between two groups（P>0.05）.（2）At four weeks after PCI， compared with one week， the levels of Gal-3 and NT-proBNP were decreased significantly（P<0.05），LVEF were decreased significantly（P<0.05）.Compared with Group A， the changes of Group B were obviously（P<0.05）. The levels of Gal-3 and NT-proBNP in patients with AMI was positively correlated（r=0.72，P<0.05）.The levels of Gal-3 and LVEF in patients with AMI was negative correlated（r=-0.761，P<0.05）.Conclusion：The levels of Gal-3 and cardic function of AMI is negatively correlated.Early use of higer doses of Rosuvastation can significantly improve cardic of the patients in AMI.

【Key words】 Gal-3； Acute myocardial infarction； Cardic function； Rosuvastatin

First-authors address：Weifang Traditional Chinese Medicine Hospital，Weifang 261041，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.32.003

急性心肌梗死（AMI）是引起慢性心力衰竭的重要原因。心肌梗死后梗死區(qū)域和非梗死區(qū)域均會(huì)發(fā)生炎癥反應(yīng)和纖維化，這些變化會(huì)惡化心室重構(gòu)和心功能不全[1]。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是心力衰竭的新生標(biāo)志物，在心室重構(gòu)及心力衰竭的病理生理過(guò)程中起著重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)血液中Gal-3的水平與心力衰竭的發(fā)生率、心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展呈正相關(guān)[3-4]。本研究通過(guò)測(cè)定AMI患者Gal-3、血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的變化，來(lái)探討Gal-3與AMI后心功能的相關(guān)性及瑞舒伐他汀的干預(yù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2013年12月在本院急診科住院治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者共60例，所有患者發(fā)病均在12 h內(nèi)。將所有患者隨機(jī)分為A組、B組，患者均接受急診PCI術(shù)，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時(shí)間、梗死相關(guān)動(dòng)脈及部位、心功能分級(jí)、D-B時(shí)間、伴隨疾病及用藥等方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有入選患者均簽署試驗(yàn)知情同意書(shū)并均符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI診斷標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）符合AMI急診PCI的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）腦出血、感染性疾病及免疫性疾??；（2）明顯肝腎功能不全；（3）凝血功能異常、對(duì)抗凝及他汀藥物治療存在過(guò)敏體質(zhì)及明顯禁忌；（4）嚴(yán)重的心臟瓣膜病變及嚴(yán)重的先天性心臟??；（5）嚴(yán)重心律失常、心源性休克、血容量不足；（6）1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)抗炎藥和降血脂藥。試驗(yàn)剔除標(biāo)準(zhǔn)：服藥期間出現(xiàn)肌痛同時(shí)肌酸激酶≥正常高限5倍、天門(mén)冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶≥正常高限3倍等嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)需停藥。

1.2 方法 所有患者入院后接受急診PCI治療，術(shù)前口服負(fù)荷劑量阿司匹林及氯吡格雷，術(shù)后口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，皮下注射依諾肝素等藥物。A組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，B組口服瑞舒伐他汀20 mg，qn。

所有患者入院后在PCI術(shù)前、治療后第1周、4周抽取肘靜脈血，檢測(cè)Gal-3、NT-proBNP水平。入院24 h、1周、4周由同一超聲科醫(yī)師采用同一臺(tái)彩色多普勒超聲診斷儀測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件包處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較、組內(nèi)比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，相關(guān)分析采用直線相關(guān)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者Gal-3水平比較 兩組患者入院時(shí)Gal-3水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周Gal-3水平較PCI術(shù)前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周Gal-3水平較治療后1周降低，B組降低更明顯（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平比較 兩組患者入院時(shí)NT-proBNP水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周NT-proBNP水平較PCI術(shù)前明顯降低（P<0.05），兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周NT-proBNP水平較治療后1周降低（P<0.05），B組降低更明顯（P<0.05）。見(jiàn)表2。

表1 治療前后兩組患者Gal-3水平（x±s） ng/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術(shù)前相比，P<0.05

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平（x±s） pg/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術(shù)前相比，P<0.05

2.3 治療前后兩組患者LVEF水平比較 兩組患者入院時(shí)LVEF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周LVEF水平較PCI術(shù)前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后4周LVEF水平較治療后1周升高（P<0.05），B組升高更明顯（P<0.05）。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者LVEF水平（x±s） %

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術(shù)前相比，P<0.05

2.4 Gal-3與NT-proBNP、LVEF的相關(guān)性分析 相關(guān)性分析提示，Gal-3與NT-pro-BNP呈正相關(guān)（r=0.72，P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.761，P<0.05）。

3 討論

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)，是心功能逐漸惡化的關(guān)鍵，如何減慢或延緩心室重構(gòu)的進(jìn)展成為心力衰竭治療的主要方向。BNP、NT-proBNP能很好地反映心功能的情況，因而被應(yīng)用于診斷心力衰竭、評(píng)估心衰治療效果及判斷心衰預(yù)后的指標(biāo)。近年來(lái)以BNP為心力衰竭治療靶點(diǎn)的大型臨床試驗(yàn)結(jié)果不樂(lè)觀，同時(shí)由于BNP和NT-proBNP水平受到性別、年齡、腎功能、感染等多種因素影響，使其診斷心力衰竭的價(jià)值有所下降。此外期待特異性的生化指標(biāo)或與其配合使用來(lái)指導(dǎo)患者的治療。Gal-3被認(rèn)為是心肌細(xì)胞纖維化的新型生物標(biāo)志物[4]，與心力衰竭的病理生理過(guò)程有關(guān)，是新的心力衰竭標(biāo)志物。

半乳糖凝集素（Galectins）屬于外源性凝集素家族，Gal-3是半乳糖凝集素家族的重要成員之一，由巨噬細(xì)胞激活分泌，在細(xì)胞漿、細(xì)胞核和細(xì)胞外均有表達(dá)。Gal-3參與調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡，介導(dǎo)細(xì)胞黏附，參與炎癥反應(yīng)、纖維化等[5-6]。AMI發(fā)生后，大量心肌細(xì)胞壞死，大量釋放炎癥因子，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞遷移、纖維母細(xì)胞活化、成纖維細(xì)胞增生，導(dǎo)致心肌纖維化，出現(xiàn)心功能不全。Gal-3可通過(guò)促進(jìn)心臟巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)、刺激纖維母細(xì)胞活化進(jìn)而參與心肌纖維化的形成。研究發(fā)現(xiàn)，AMI大鼠心臟梗死區(qū)域，Gal-3 mRNA表達(dá)明顯增加，并且在梗死后1周達(dá)高峰；非梗死區(qū)域 Gal-3 mRNA表達(dá)明顯增加，但較梗死區(qū)域減少。Sanchez等[7]向正常大鼠心包中灌注Gal-3，發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞過(guò)度纖維化，出現(xiàn)心功能不全；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Gal-3可以影響膠原蛋白的增生，表現(xiàn)為I型、III型膠原增加不協(xié)調(diào)，I型膠原的增多率是III型膠原增多率的3倍，而I型、III型膠原的表達(dá)增加且增加比率不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致左心功能不全發(fā)生的原因之一。此外，Gal-3還可以通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）抑制細(xì)胞外基質(zhì)的降解，從而導(dǎo)致心肌成纖維細(xì)胞增生，膠原蛋白合成增加。有研究表明，MMPs/TIMPs平衡是維持心肌成纖維細(xì)胞膠原合成與降解代謝平衡的關(guān)鍵[8-9]。如果MMPs的活性過(guò)度增加或者M(jìn)MPs/TIMPs（比例）嚴(yán)重失調(diào)，將導(dǎo)致心室重構(gòu)、心肌纖維化的發(fā)生[10]，惡化心功能。本研究顯示在心肌梗死后患者Gal-3水平明顯升高，相關(guān)性分析表明，Gal-3與NT-proBNP呈正相關(guān)，與LVEF呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明AMI后Gal-3與心功能變化密切相關(guān)，Gal-3與心功能呈負(fù)相關(guān)，隨心功能好轉(zhuǎn)，Gal-3水平降低。

近年來(lái)的研究證實(shí)，他汀類藥物除調(diào)脂作用以外，還有抗炎、抗氧化、改善內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)等作用，被稱為“他汀的多效性”[11]，從理論上講可能減少或延緩心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。資料提示他汀類藥物可改善和逆轉(zhuǎn)心肌梗死后心室重構(gòu)。Hayashidani等[12]發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可抑制左室膠原酶、MMP-2、MMP-13的表達(dá)，減少心臟膠原容積分?jǐn)?shù)，減輕心梗后大鼠心II肌肥厚和間質(zhì)纖維化，說(shuō)明他汀可能會(huì)引起MMPs/TIMPs比率的變化，進(jìn)而影響心肌纖維化。Sheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過(guò)TLR4途徑改善心肌梗死大鼠的心室重構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)他汀治療可以通過(guò)增加內(nèi)源性NO恢復(fù)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮功能，明顯改善AMI后的左心室重構(gòu)，從而改善心功能[14]。本研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用瑞舒伐他汀治療后1周、4周Gal-3、NT-proBNP均降低，LVEF升高，并且瑞舒伐他汀高劑量組變化更明顯，說(shuō)明長(zhǎng)期大量瑞舒伐他汀更能改善心肌細(xì)胞的纖維化及心室重構(gòu)，改善心功能。

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（收稿日期：2014-04-14） （本文編輯：陳丹云）