孕中期妊娠期糖尿病患者血清抵抗素與胰島素抵抗的關(guān)系

柯慧慧， 郭麗梅， 丁海英， 許依群， 顧佳士， 嚴(yán)育忠， 楊曉寧

(1.上海市浦東醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海201300;2.上海市浦東醫(yī)院檢驗(yàn)科，上海201300)

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)是指妊娠期首次發(fā)生或發(fā)現(xiàn)的糖代謝異常性疾病，包括一部分妊娠前已患有糖尿病但未曾獲得診斷者。GDM發(fā)生率世界各國(guó)報(bào)道為1%～14%［1］，并呈逐年上升的趨勢(shì)。其中25%～85%的GDM患者會(huì)出現(xiàn)各種并發(fā)癥，如子癇前期、羊水過多、巨大兒、胎兒畸形、死胎，而且新生兒易發(fā)生呼吸窘迫綜合征(respiratory distress syndrome，RDS)、低血糖、低血鈣和紅細(xì)胞增多癥等，對(duì)母嬰危害極大［2］。GDM的病因至今尚不清楚，胰島素抵抗(insulin resistance，IR)被認(rèn)為是發(fā)病的重要因素。我們通過檢測(cè)孕中期(24～28周)GDM患者血清抵抗素水平及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(home model insulin resistance index，HOMA-IR)等指標(biāo)的變化，探討孕中期血清抵抗素水平與IR的關(guān)系及其在GDM發(fā)病中的作用。

材料和方法

一、一般資料

選取2011年2月至2012年11月在上海市浦東醫(yī)院產(chǎn)科門診確診的孕24～28周的GDM患者98例作為GDM組，同時(shí)隨機(jī)選擇孕24～28周的健康孕婦95名作為對(duì)照組。收集兩組孕婦的一般資料，包括年齡、孕周、身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(body mass index，BMI)［BMI=體重(kg)/身高(m)2］。以早孕期建孕婦保健手冊(cè)時(shí)所測(cè)量的體重為孕早期體重，孕24～28周產(chǎn)前檢查時(shí)所測(cè)量的體重為孕中期體重。兩組孕婦均為單胎，無其他妊娠合并癥和并發(fā)癥，未曾服用過可能干擾糖、脂肪代謝的藥物(如消炎痛、酚妥拉明、速尿、噻嗪類利尿劑、苯妥因鈉、可的松等)。

二、GDM診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)衛(wèi)生部2011年GDM行業(yè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠24～28周直接行75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT，75 g 葡萄糖粉 +200 mL溫水配成糖水，5 min內(nèi)服完)。空腹及服糖后 1、2 h 血糖診斷界值分別為5.1、10.0和8.5 mmol/L，3項(xiàng)中任何一項(xiàng)的值達(dá)到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為GDM。

三、標(biāo)本采集

所有對(duì)象試驗(yàn)前3 d正常飲食。試驗(yàn)前晚禁食12 h，次晨來院采集空腹肘靜脈血4 mL。離心后分離血清，立即測(cè)定空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)、空腹胰島素 (fasting insulin，F(xiàn)INS)，其余血清置－20℃保存，待標(biāo)本收集完畢后同批測(cè)定血清抵抗素。

四、檢測(cè)方法

血清抵抗素、FBG及FINS分別采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、葡萄糖氧化酶和電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。ELISA試劑盒購(gòu)自上海冠泰生物科技有限公司，批內(nèi)變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)＜5%，敏感性為6 pg/mL，定量范圍為0～800 pg/mL。根據(jù)試劑盒標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行外標(biāo)法計(jì)算。操作步驟均嚴(yán)格按照說明書要求進(jìn)行。

五、IR評(píng)價(jià)指標(biāo)

計(jì)算HOMA-IR，并以此作為評(píng)價(jià)IR的指標(biāo)。HOMA-IR=(FINS× FPG)/22.5。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，兩變量的相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GDM組和對(duì)照組一般資料比較

GDM組和對(duì)照組年齡、孕周、身高及孕早期體重、BMI差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。但GDM組孕中期體重和BMI明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)，見表1。

二、GDM組和對(duì)照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較

GDM組血清抵抗素、FINS、FBG水平及HOMA-IR均明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。

三、GDM組和對(duì)照組抵抗素與HOMA-IR之間的相關(guān)性

Speraman相關(guān)分析顯示抵抗素和HOMA-IR呈明顯正相關(guān)(r=0.459，P＜0.05)，見圖1。

表1 GDM組和對(duì)照組一般資料比較(±s)

表1 GDM組和對(duì)照組一般資料比較(±s)

對(duì)照組 95 28.40±4.30 26.00±1.30 1.60±0.04 53.75±7.12 21.21±2.49 60.65±7.98 23.71±2.78 t值 1.664 0.374 0.617 0.727 0.567 2.577 2.076 P值0.098 0.709 0.538 0.469 0.571 0.036 0.039

表2 GDM組和對(duì)照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較(±s)

表2 GDM組和對(duì)照組血清抵抗素、FINS、FBG及HOMA-IR比較(±s)

對(duì)照組 95 4.34±0.43 17.81±4.92 3.43±1.00 15.62±4.19 t值 7.605 4.214 6.296 5.036 P值0.000 0.000 0.000 0.000

圖1 抵抗素和HOMA-IR的散點(diǎn)圖

討 論

妊娠時(shí)胎盤分泌皮質(zhì)醇、雌激素、孕酮等多種拮抗胰島素的激素。這些激素在妊娠期間對(duì)胰島β細(xì)胞的功能產(chǎn)生作用，從而使妊娠早期FINS水平開始升高，至孕晚期達(dá)高峰，為妊娠前的2倍。而胰島素的降血糖作用則在孕晚期明顯減弱，胰島素敏感性較孕前下降50%～60%。胰島素敏感性和胰島素分泌呈相反關(guān)系，提示妊娠IR是一種生理性的適應(yīng)性變化，有助于胎兒的營(yíng)養(yǎng)供給。本研究結(jié)果顯示正常孕中期健康孕婦的FINS為(17.81±4.92)mU/L，HOMA-IR為3.43±1.00。

越來越多的研究表明，GDM在代謝和內(nèi)分泌方面表現(xiàn)為妊娠晚期生理性IR和慢性IR的疊加，胰島β細(xì)胞代償性分泌胰島素的增加量不足以克服IR，從而產(chǎn)生失代償狀態(tài)［3］。這種慢性IR可能在妊娠前已經(jīng)存在，而妊娠后在胎盤分泌的激素的作用下，IR進(jìn)一步加強(qiáng)，但胰島素分泌量有限，不足以抵消妊娠導(dǎo)致的IR，因此孕中晚期血糖開始升高，從而發(fā)生GDM［4］。本研究亦證實(shí)了這一點(diǎn)，GDM組孕中期 FINS為(21.77±7.83)mU/L，HOMA-IR為5.24±2.65，均明顯高于同期健康孕婦。說明GDM患者較正常孕婦存在著更為嚴(yán)重的IR。

抵抗素是2001年Steppan等［5］在研究新型抗糖尿病藥物噻唑烷二酮的作用機(jī)制時(shí)首次發(fā)現(xiàn)的，因其與IR有關(guān)而被命名為抵抗素。抵抗素富含半胱氨酸殘基，由108個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量為12.5×103，基因編碼區(qū)定位于染色體19p13.3上。抵抗素主要在動(dòng)物的皮下、乳腺和附睪等白色脂肪組織中表達(dá)，而在棕色脂肪組織中表達(dá)較弱。人抵抗素在脂肪組織、胎盤、骨髓組織和血液的單核細(xì)胞中均有表達(dá)［6］。飲食、過氧化物酶體增殖物激活受體γ激動(dòng)劑、腎上腺素能受體激動(dòng)劑、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor alpha，TNF-α)、胰島素、雄激素、游離脂肪酸、生長(zhǎng)激素等均可影響抵抗素的分泌。

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為抵抗素可導(dǎo)致IR，與肥胖、2型糖尿病相關(guān)［7］。以高脂飲食喂養(yǎng)小鼠可使抵抗素水平顯著升高，同時(shí)小鼠變肥胖并表現(xiàn)為GDM;在具有肥胖遺傳特性的ob/ob遺傳性肥胖小鼠及糖尿病遺傳特性的db/db糖尿病小鼠中抵抗素水平也升高［5］。相反 Maebuchi等［8］發(fā)現(xiàn)高脂飲食導(dǎo)致肥胖大鼠抵抗素mRNA和蛋白表達(dá)降低，而血清抵抗素沒有顯著變化。本研究結(jié)論與多數(shù)學(xué)者結(jié)論一致。GDM患者和正常孕婦孕早期體重、BMI水平相近，而GDM患者孕中期診斷時(shí)的體重及BMI則明顯高于正常孕婦，同時(shí)GDM患者血清抵抗素水平亦明顯高于正常孕婦。提示GDM患者的體脂含量高于正常孕婦，因此GDM患者脂肪細(xì)胞合成和分泌抵抗素增多。由此推測(cè)孕期不合理飲食引起孕期體重增加和脂肪過度積累，從而導(dǎo)致更多的抵抗素被合成。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血漿抵抗素水平與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.459，P＜0.05)，與國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)［9］報(bào)道一致。抵抗素可能通過下列機(jī)制誘導(dǎo)IR，從而導(dǎo)致GDM:(1)通過誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)抑制因子(suppressors-of-cytokine-signaling 3，SOCS3)的表達(dá)和減少絲氨酸激酶(set-inethreoninekinase，AKT)活性以及損害葡萄糖刺激的胰島素分泌［10］;(2)通過下調(diào)β細(xì)胞上的胰島素受體的表達(dá)，并影響β細(xì)胞的功能及活性［11］。

綜上所述，抵抗素可能是GDM發(fā)病過程中的一個(gè)重要的細(xì)胞因子，與IR關(guān)系密切，可能參與了GDM患者IR的發(fā)生。深入研究抵抗素的生理作用及其作用機(jī)制對(duì)GDM的防治及改善母嬰預(yù)后具有重要意義。

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