免疫吸附法治療多發(fā)性硬化的研究

黃 德 周小燕

廣東省茂名農(nóng)墾醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東高州 525200

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變?yōu)樘攸c的自身免疫性疾病，到目前為止MS的真正病因和發(fā)病機制尚未十分明確，也沒有肯定有效的防治措施。MS早期治療是以抑制炎癥脫髓鞘病變進展，防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)為主要目的；晚期則采取對癥和支持治療，以減輕神經(jīng)功能障礙帶來的痛苦[1]。免疫吸附療法（Immunoadsorption，IA）是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型血液凈化技術(shù)，主要通過特異性抗原－抗體免疫反應(yīng)或者特異性吸附材料以除去血液或血漿中與免疫有關(guān)的致病因子，從而達到治療疾病目的的一種治療技術(shù)。為探討IA治療MS的臨床效果，該研究選擇2011年3月—2014年6月在該院神經(jīng)內(nèi)科4個病區(qū)住院的MS患者43例為研究對象，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上應(yīng)用IA治療多發(fā)性硬化，取得了一定的療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2011年3月—2014年6月在該院神經(jīng)內(nèi)科4個病區(qū)住院的MS患者共43例，入選病例均符合以下標準：納入標準：①所有入選的MS患者的診斷均符合2010年修訂的McDonald標準[2]，②EDSS評分≥4.5分；排除標準：①除外患有或合并有精神障礙而不能配合治療的患者，②除外有意識障礙或合并有重度心力衰竭、急性心肌梗死、急性腦梗死、腦出血、凝血功能障礙等情況的患者，③除外EDSS評分＜4.5分的患者。43例患者隨機分為兩組，其中觀察組22例，男性8例，女性 14例，年齡 24～54歲，平均（37.7±9.5）歲，病程 0.5～18 年，平均（8.6±2.6）年，復(fù)發(fā)－緩解型17例，繼發(fā)進展型4例，原發(fā)進展型1例，CSF-OB陽性者7例，陰性者 15例，EDSS 評分 5.0～9.0 分，平均（6.85±1.24）分；對照組 21例，男 6例，女 15例，年齡 26～55 歲，平均（38.9±7.8）歲，病程 1.1～19 年，平均（9.1±2.2）年，復(fù)發(fā)－緩解型 18例，繼發(fā)進展型3例，CSF-OB陽性者7例，陰性者14例，EDSS評分4.5～9.0分，平均（6.53±1.34）分。

1.2 治療方法

觀察組在常規(guī)的擴管、腦保護劑等治療的基礎(chǔ)上采用IA治療，操作流程符合2010年版的《血液凈化標準操作規(guī)程》[3]，利用日本旭化成醫(yī)療公司生產(chǎn)的ACH-10型血液凈化裝置和Plasma flow OP－08W型膜式血漿分離器，采用瑞典金寶公司（Gambro）的蛋白A免疫吸附柱；采取外周靜脈和橈動脈直接穿刺的方法或頸內(nèi)靜脈（或鎖骨下靜脈）置入雙腔導(dǎo)管的方法建立臨時性血液通路，應(yīng)用低分子肝素鈣持續(xù)抗凝，首先通過血液泵將血液引出體外，血流量從50 mL/min開始，逐漸增加至 100～150 mL/min，血液經(jīng)膜式血漿分離器分離出血漿，在血漿泵的驅(qū)動下，分離出的血漿以25～40 mL/min流速流經(jīng)免疫吸附柱進行吸附，除去病理成分的血漿和血細胞一起輸回體內(nèi)，每隔15 min對吸附柱進行1次洗脫和再生，即使用pH=2.10的洗脫液沖洗吸附柱，再用pH=7.1的緩沖液再生，經(jīng)生理鹽水預(yù)沖后重新進行吸附，這樣連續(xù)循環(huán)吸附10次為1個療程，每次血漿處理總量為4000～4500 mL，總治療時間6～8 h；每周治療2次，每個患者總共治療8次。若患者對免疫吸附器材過敏者或治療過程中出現(xiàn)病情惡化者則中止吸附治療。對照組主要采用傳統(tǒng)療法：甲基強的松龍1000 mg/d加于5%葡萄糖500 mL靜脈滴注，3 h內(nèi)滴完，連用5 d為1個療程，然后以強的松 1.0 mg/（kg·d）口服，12 d后逐漸減量至停藥。

1.3 觀察指標

①根據(jù)Kurtzke的擴展致殘量表（expanded disability status scale，EDSS），分別于治療前及治療4周后進行評分，并以治療前后的評分改變情況為依據(jù)，將療效分為4級[4]，顯效：EDSS評分下降≥2.0；有效：EDSS評分下降 0.5～1.5；無效：EDSS評分治療前后無改變；惡化：EDSS評分增加。總有效率（%）＝（顯效＋有效）例數(shù)／總例數(shù)×100%；②分別于治療前及治療4周后檢測和比較兩組患者血漿免疫球蛋白（IgG，IgA，IgM）、補體 C3、腦脊液寡克隆區(qū)帶（CSF-OB）的改變情況；③觀察兩組患者治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件處理，計量資料以均數(shù)±標準差（）表示，治療前后的均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料[n（%）]采用四格表資料的 χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

兩組MS患者于治療4周后神經(jīng)功能均有所恢復(fù)，總有效率均達90%以上，觀察組顯效率比對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組治療后血漿免疫球蛋白和補體C3明顯降低（P＜0.01），與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），而對照組的變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療前兩組MS患者的總體CSF-OB陽性率為32.56%，治療后觀察組和對照組各有2例女性患者轉(zhuǎn)為陰性，治療后總體CSF-OB陽性率為23.26%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組MS患者治療后均未出現(xiàn)明顯殘疾或死亡的病例。見表1、表2。

表1 兩組患者臨床療效的比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后免疫指標檢測結(jié)果比較[g/L，()]

表2 兩組患者治療前后免疫指標檢測結(jié)果比較[g/L，()]

注：與治療前比較，①P＜0.01，③P＞0.05；與對照組比較，②P＜0.01。

組別IgG IgA IgM C3觀察組(n=22)對照組(n=21)治療前治療后治療前治療后12.85±3.46(7.37±3.26)①②13.92±3.35(12.14±2.83)③2.21±0.19(1.56±0.27)①②2.12±0.14(2.02±0.21)③1.76±0.20(1.22±0.23)①②1.83±0.22(1.69±0.28)③1.78±0.12(1.37±0.14)①②1.76±0.17(1.66±0.19)③

2.2 不良反應(yīng)

與血液透析和血液濾過等技術(shù)相似，IA治療常見的并發(fā)癥有低血壓、溶血、出血、凝血、穿刺局部血腫或氣胸、感染等，偶有對體外循環(huán)管路或吸附裝置過敏者，對癥治療多能緩解。本研究觀察組出現(xiàn)2例低血壓并發(fā)癥的患者，考慮與血漿流量過大有關(guān)，經(jīng)減慢血液分離速度和補充晶體溶液后癥狀均可緩解；對照組有2例患者出現(xiàn)上腹部疼痛不適及1例患者出現(xiàn)精神興奮表現(xiàn)，考慮與為激素的不良反應(yīng)，經(jīng)加強護胃及鎮(zhèn)靜后癥狀消失。觀察組12例患者在治療過程中均無寒戰(zhàn)、發(fā)熱、出血、凝血、溶血、過敏等并發(fā)癥的發(fā)生。

3 討論

多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）是一種常見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病，好發(fā)于青壯年人，女性多見，復(fù)發(fā)率和致殘率高[5]；MS的病因復(fù)雜，至今沒有確切的說法，目前多數(shù)學(xué)者認為MS可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病。臨床上以復(fù)發(fā)緩解型MS最常見，50%以上的緩解型患者在確診后10～20年復(fù)發(fā)，病情隨著復(fù)發(fā)次數(shù)的增多而不斷加重，而且不再緩解，即轉(zhuǎn)歸為繼發(fā)進展型[6]。目前關(guān)于MS的治療措施主要是大劑量激素沖擊治療、免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)治療、血漿置換（PE）療法等，這些治療措施雖然都有一定的臨床效果，但是也會產(chǎn)生許多不良反應(yīng)或副作用，比如長期大劑量使用激素會導(dǎo)致高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、無菌性股骨頭壞死、消化性潰瘍、白內(nèi)障、感染等不良反應(yīng)；應(yīng)用免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)藥物時則可出現(xiàn)骨髓抑制、胃腸道不適、肝腎功能損害、流感樣反應(yīng)等副作用；PE療法雖然能使患者血漿中的自身抗體和免疫復(fù)合物清除，迅速改善頭暈、乏力、耳鳴等癥狀[7]，但是在丟棄具有致病因子的血漿的同時，也丟棄了大量白蛋白和凝血因子，為維持正常膠體滲透壓和凝血功能，必須補充和輸注等量的白蛋白和血漿制品，以致增加了治療費用和輸液反應(yīng)等并發(fā)癥的發(fā)生率，并可增加丙肝、AIDS等血源性傳染病的風(fēng)險，同時用來置換的血漿劑量較大，臨床上難以提供充足血漿劑量，限制了PE的開展[8]。

血漿免疫吸附（Immunoadsorption，IA）療法是在血漿置換的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的一項新技術(shù)，其原理是利用特異性抗原－抗體免疫反應(yīng)原理和特異性吸附藥物制備免疫吸附柱，當(dāng)MS患者血漿中的免疫性致病因子通過吸附柱時被其中的吸附劑選擇性的吸附和清除，從而達到治療疾病的目的。葡萄球菌蛋白A是目前常用的吸附劑，呈單鏈多肽結(jié)構(gòu)，其氨基酸末端有5個高度類同的Fc結(jié)區(qū)，可與人類IgG和循環(huán)免疫復(fù)合物的Fc段、IgA和IgM的Fab段特異性結(jié)合，蛋白A免疫球蛋白的結(jié)合具有特異性強、敏感性高、可逆性好的特點。蛋白A免疫吸附的1次治療進行多個循環(huán)，在兩個循環(huán)的間期，即吸附柱的再生過程中，一部分體液抗體會轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)，在間歇后的循環(huán)中被除去，故蛋白A免疫吸附克服了病原抗體在體內(nèi)的重新分布，它既可以去除血管抗體。又可以去除體液抗體。與PE相比，IA具有以下幾個優(yōu)點：①患者自身的血液被回輸，無需替代液，可防止傳染性疾病如肝炎、AIDS等；②吸附具有選擇性，凝血因子等正常血漿成分下降輕微；③不影響同時進行的藥物治療；④治療效果更好，單次IA的抗體清除量是PE的2～3倍[9]。免疫吸附法治療多發(fā)性硬化能夠防止急性期病變惡化與緩解期復(fù)發(fā)[10]，但此法僅能暫時減少IgG免疫復(fù)合物，緩解癥狀，須與其它免疫抑制劑聯(lián)用，或作為自體骨髓干細胞移植前清除IgG免疫復(fù)合物的方法才能使病情長期緩解[11]。

腦脊液寡克隆區(qū)帶（CSF-OB）檢測有助于MS的診斷和預(yù)后的判斷，對于MS來說是目前應(yīng)用最廣泛的生物學(xué)指標[12]，有研究結(jié)果顯示亞洲MS人群CSF-OB陽性率明顯低于西方國家，并且我國各地MS患者的CSF-OB陽性率差異較大[13]。本研究顯示治療后觀察組和對照組各有2例女性患者轉(zhuǎn)為陰性，但與治療前比較，總體陽性率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），尚未顯示出明顯的臨床指導(dǎo)意義，可能與該研究例數(shù)過少有關(guān)。

該研究顯示，與對照組比較，IA治療組臨床療效較好，顯效率較高，免疫性指標下降明顯，無殘疾或死亡的病例，不良反應(yīng)少，值得臨床進一步探討。

[1]王維治.神經(jīng)病學(xué)[M].4版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：191-198.

[2]Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnosistic criteria for multiple sclerosis:2010 revisions to the McDonald criteria[J].Ann Neuro，2011，69(2):292-302.

[3]陳香美.血液凈化標準操作規(guī)程[M].北京：人民軍醫(yī)出版社，2010：99-102.

[4]何以鑒，梁中坤，黃勇，等.鞘內(nèi)注射甲潑尼松龍治療急性期多發(fā)性硬化的療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2013，20（24）：84-87.

[5]周文斌，崔玉真.多發(fā)性硬化的流行病學(xué)研究[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2005，12（6）：373-375.

[6]Tremlett H，Yinshan Z，Devonshire V.Natural history of secondary progressive multiple sclerosis[J].Mult Scle，2008，14(3):314-324.

[7]段前碧，騰本秀.血漿置換術(shù)在治療多發(fā)性硬化等疾病的應(yīng)用[J].激光雜志，2003，24（4）：13.

[8]巫愛桃，肖龍，古英明.血漿置換和血漿免疫吸附對神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病的療效和不良反應(yīng)[J].廣東醫(yī)學(xué)，2010，31（13）：1671-1672.

[9]陶靜，謝紅浪，季大璽.葡萄球菌蛋白A免疫吸附的臨床應(yīng)用[J].腎臟病與透析移植雜志，2006，15（3）：273-277.

[10]王維治.復(fù)發(fā)—緩解型多發(fā)性硬化的治療選擇[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，17（1）：1-4.

[11]呂利敏，俸小平，謝建國.免疫吸附治療多發(fā)性硬化1例[J].廣西醫(yī)學(xué)，2005，30（3）：460-461.

[12]徐雁.多發(fā)性硬化的生物學(xué)標記物[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，20（2）：82-84.

[13]王玉鴿，胡學(xué)強，鄭雪平，等.腦脊液寡克隆區(qū)帶對多發(fā)性硬化的意義[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2013，20（3）：153-159.