重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液佐治晚期胃癌的療效及對血清中血管內(nèi)皮生長因子、S100A4和癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子的影響

賈長河 王文玉 任 穎 張 昊 蘭 玲 劉博偉 于 靜

(河南省人民醫(yī)院消化科，河南 鄭州 450003)

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、S100A4蛋白(S100A4)和癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞黏附分子6(CEACAM6)均為與血管生成相關(guān)的因子，其表達(dá)升高時(shí)，可以促進(jìn)腫瘤的血管生成，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展〔1，2〕。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液(恩度)作為血管內(nèi)皮抑素的新成員，可以針對腫瘤進(jìn)展時(shí)的血管生成發(fā)揮作用〔3〕。本實(shí)驗(yàn)在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上加用恩度進(jìn)行晚期胃癌治療，關(guān)注療效及對血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2010年3月至2012年9月在我院消化科、腫瘤科住院的患者確診的130例晚期胃癌患者，納入標(biāo)準(zhǔn)均經(jīng)病理醫(yī)師明確診斷，并依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行準(zhǔn)確分型。排除標(biāo)準(zhǔn):①伴有其他器官惡性腫瘤的;②患者及家屬不同意觀察的;③伴有嚴(yán)重的神經(jīng)和精神障礙的患者。男70例，女60例，年齡44～78(平均56.7)歲。隨機(jī)分為觀察組65例，其中男36例，女29例，年齡44～77(平均56.6)歲。對照組65例，其中男34例，女31例，年齡44～78(平均56.8)歲。觀察組共62例完成治療及觀察(2例轉(zhuǎn)院，1例突發(fā)腦出血排除)，對照組共61例完成治療及觀察(2例轉(zhuǎn)院，1例自動放棄治療，1例因副作用不能耐受故排除)。

1.2 治療具體方法 兩組患者均應(yīng)用FOLFOX6化療方案。具體方法:L-OHP 100 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴 2 h，第 1天;LV 400 mg/m2，靜脈點(diǎn)滴2 h 第1 天;5-FU 400 mg/m2，靜注，5 min，第1天;5-FU 2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈泵入46 h。14 d為1個(gè)周期。觀察組加用恩度治療，劑量15 mg，第1～14 d連續(xù)給藥，1 w后重復(fù)，共4個(gè)周期。副反應(yīng)很明顯的患者予對癥治療。

1.3 VEGF、S100A4和CEACAM6的檢測方法 患者于治療前后均抽取靜脈血檢測血清VEGF、S100A4和CEACAM6表達(dá)，應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)法，嚴(yán)格按操作說明。

1.4 療效評價(jià) 應(yīng)用WHO的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，分為完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定、進(jìn)展，完全緩解+部分緩解為有效，并計(jì)算有效率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SAS6.12軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后有效率的比較 觀察組治療有效率(67.64%，完全緩解12例、部分緩解30例、穩(wěn)定14例、進(jìn)展6例)明顯高于對照組(42.62%，完全緩解8例、部分緩解18 例、穩(wěn)定23 例、進(jìn)展12 例)(χ2=7.848，P=0.005 1)。

2.2 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)比較 兩組治療前血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別(P＞0.05)。觀察組血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)明顯低于對照組(P＜0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)比較( s，mg/L)

表1 兩組治療前后血清中VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)比較( s，mg/L)

分組 n 治療前VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)治療后VEGF(ng/ml)S100A4(μg/ml)CEACAM6(μg/ml)觀察組 62 289.75 ±29.31 6.53 ±2.43 76.43 ±12.53 154.22 ±46.52 3.42 ±0.82 24.35 ±7.64對照組 61 293.53 ±30.24 6.01 ±2.13 75.40 ±24.31 230.43 ±65.40 5.46 ±1.10 56.43 ±10.24 t/P 值 1.02/0.152 4 0.89/0.203 1 1.20/0.102 5 10.24/0.009 3 7.86/0.013 0 13.24/＜0.000 1

3 討論

VEGF高表達(dá)時(shí)引起血管增生活躍，腫瘤生長加速〔4，5〕。CEACAM6是免疫球蛋白超家族的一個(gè)分支，常分布于血管內(nèi)皮細(xì)胞上，當(dāng)在腫瘤在致瘤因子和缺氧等相關(guān)因子的刺激下，引起CEACAM6表達(dá)升高，使腫瘤細(xì)胞的增殖活躍和分化程度下降，同時(shí)也對腫瘤細(xì)胞凋亡產(chǎn)生明顯影響〔6〕。S100A4蛋白是鈣離子結(jié)合蛋白S100的成員之一，S100A4參與腫瘤細(xì)胞的分化及轉(zhuǎn)移。在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，S100A4蛋白與鈣離子結(jié)合通過調(diào)節(jié)非骨骼肌肌球蛋白重鏈的蛋白激酶C磷酸化使腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動能力增強(qiáng)。研究證實(shí)CEACAM6對血管生成的促進(jìn)作用，也證實(shí)了 S100A4和 CEACAM6對 VEGF的促進(jìn)作用〔7，8〕，因此VEGF、S100A4和CEACAM6高表達(dá)在腫瘤進(jìn)展時(shí)起重要的促進(jìn)作用。如果藥物治療能有效降低 VEGF、S100A4和CEACAM6的表達(dá)，可以減少由VEGF、S100A4和CEACAM6引起的促血管生成作用。晚期胃癌化療是常用的治療手段，但化療過程中患者易出現(xiàn)原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥，而導(dǎo)致化療失敗。目前針對胃癌晚期時(shí)的治療也缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。恩度是在血管內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上合成的生物制品，其發(fā)揮作用時(shí)通過抑制形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞來破壞血管，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤生成和轉(zhuǎn)移的作用。也有研究認(rèn)為恩度在治療過程中可以部分地阻止腫瘤細(xì)胞的增殖〔9〕。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示恩度可以有效下調(diào)血清中以VEGF、S100A4和CEACAM6介導(dǎo)的血管生成作用，有效地阻止腫瘤的進(jìn)一步生長，減少腫瘤細(xì)胞進(jìn)入脈管的能力。也有研究認(rèn)為恩度可以下調(diào)血清中相關(guān)因子的表達(dá)，同時(shí)能有效減少微血管密度〔10〕，療效明顯優(yōu)于其他化療藥，同時(shí)對腫瘤轉(zhuǎn)移起到明顯的抑制作用。恩度作用機(jī)制和作用通路具有多向性。

1 章 進(jìn)，周偉平，方國恩，等.胃癌組織中ANG-2和VEGF的表達(dá)與血管生成的關(guān)系〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009;14(11):994-6.

2 O'Connell JT，Sugimoto H，Cooke VG，et al.VEGF-A and Tenascin-C produced by S100A4+stromal cells are important for metastatic colonization〔J〕.Proc Natl Acad Sci USA，2011;108(38):16002-7.

3 林萬隆，倪克梁，谷曉媛.恩度對人胃癌裸鼠移植瘤的抑制效應(yīng)及對Bcl-2、Bax基因表達(dá)的影響〔J〕.復(fù)旦學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2010;37(2):167-9.

4 葛榮峰，華 東，吳玉玉，等.胃癌組織中VEGF、CD105表達(dá)與預(yù)后的關(guān)系〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009;17(10):1917-8.

5 Mimouna S，Goncalvès D，Barnich N，et al.Crohn disease-associated Escherichia coli promote gastrointestinal inflammatory disorders by activation of HIF-dependent responses〔J〕.Gut Microbes，2011;2(6):335-46.

6 蔡永杰，趙興波，李明江，等.CEACAM6在卵巢癌中的表達(dá)及臨床意義〔J〕.中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2009;6(9):25-6.

7 Ai KX，Lu LY，Huang XY，et al.Prognostic significance of S100A4 and vascular endothelial growth factor expression in pancreatic cancer〔J〕.World J Gastroenterol，2008;14(12):1931-3.

8 羅榮城，何新斌，蔡紅兵，等.血清S100蛋白聯(lián)合TPS檢測在乳腺癌臨床診治中的意義〔J〕.第一軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2004;24(1):102-4.

9 舒 堅(jiān)，黃新恩.恩度聯(lián)合化療治療晚期消化道癌的安全性觀察〔J〕.腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2008;21(5):404-6.

10 陳映霞，秦叔逵，劉秀峰，等.重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察〔J〕.臨床腫瘤學(xué)雜志，2009;14(4):327-9.