中國科學(xué)院院士高福揭開H7N9感染人的奧秘

本刊記者/劉紅偉

近來，H7N9病毒流行擴大的趨勢，引起了世界性的關(guān)注，各國科學(xué)家從溯源開始，一步步地揭示H7N9病毒的本質(zhì)，并積極致力研究預(yù)防治療的方法。

無論是政府官員、科學(xué)家還是普羅大眾，都迫不及待地想弄清楚以下問題：該病毒在禽類身上并未引起嚴(yán)重疾病，為何會對人類產(chǎn)生嚴(yán)重的影響？它攜帶著怎樣的謎團，發(fā)生了什么樣的變異？禽流感會不會人傳人？禽流感什么時候會人傳人？

帶著這些疑問，不久前，本刊記者走進中國科學(xué)院微生物研究所，就相關(guān)問題對中國科學(xué)院院士、中國疾病預(yù)防控制中心副主任、中國科學(xué)院微生物研究所研究員高福進行了專訪。

H7N9，病毒的小把戲

2013年2月開始，一場由新型H7N9禽流感病毒引發(fā)的嚴(yán)重疫情在長三角地區(qū)暴發(fā)。去年3月31日至7月28日期間，全國累計出現(xiàn)134例人感染H7N9禽流感確診報告，其中45例死亡。然而，進入2014年，H7N9再次“卷土重來”，進攻態(tài)勢似乎更加猛烈，江蘇、浙江等東南沿海省份先后出現(xiàn)H7N9新發(fā)病例的報告，短短兩個月內(nèi)，感染的人群數(shù)量已超200，高出去年全年的總?cè)藬?shù)，而發(fā)現(xiàn)疫情的地域范圍也在擴大。

在這樣的尖峰時刻，高福帶領(lǐng)他的研究團隊，從病毒和蛋白水平深入研究了H7N9的分子結(jié)構(gòu)、功能和受體的綜合反應(yīng)等特性，為H7N9病毒再發(fā)研判和新型的流感暴發(fā)的防控策略，提供了重要的理論基礎(chǔ)。

“我的團隊在H7N9禽流感病毒的研究上，主要做了兩件事情：第一件是從宏觀生態(tài)學(xué)來解答這次病毒的來源，也就是溯源研究，最后定位了活禽市場；第二件事情，則是從分子水平解答了H7N9這個禽流感病毒能感染人的原因，這是我們一直在做的跨宿主傳播機制研究?！?/p>

“禽流感是由甲型流感病毒的一種亞型引起的急性傳染疾病。它通常只感染鳥類或者被鳥類帶毒，少見情況會感染人、豬、馬等哺乳動物?！?高福介紹：“在禽流感病毒中，H和N分別代表病毒外膜的血凝素(H)和神經(jīng)氨酸酶(N)，它們都是糖蛋白，分布在病毒表面，目前可分為16個H亞型(H1～H16)和9個N亞型(N1～N9)，它們之間相互進行數(shù)學(xué)組合搭配，推測應(yīng)該有144種搭配結(jié)果，H和N的組合方式不同，病毒的毒性和傳播速度也會大有不同?！?/p>

禽流感病毒由8個基因片段組成：HA（血凝素）、NA（神經(jīng)氨酸酶）、PB2、PB1、PA、NP、M、NS。病毒侵入人體并完成其生命周期的過程分為三個步驟，就像一個團隊協(xié)作作戰(zhàn)—HA像一把鑰匙，突破人身上的宿主限制；NA幫助病毒破壞細(xì)胞受體從而使新復(fù)制合成的病毒擴散；剩余的6個基因片段協(xié)作，完成病毒大量在細(xì)胞體內(nèi)復(fù)制的過程。高福饒有興致地介紹：“我的課題組主要關(guān)注HA蛋白，也就是病毒入侵細(xì)胞的鑰匙，它能夠跟細(xì)胞表面的受體結(jié)合，幫助病毒打開細(xì)胞的大門，這種對應(yīng)關(guān)系正如鑰匙和鎖的關(guān)系。我們也同時關(guān)注N蛋白，它與藥物研發(fā)關(guān)系密切?！?/p>

“每個禽流感病毒里都有八個黑色的片斷，這說明每個禽流感病毒是從八個不同的前期病毒轉(zhuǎn)化過來組成的一個新病毒，這是禽流感病毒變異流行的最基本規(guī)律?！备吒娬{(diào)，“這種基本知識，公眾應(yīng)有所了解?！?/p>

流感病毒不是萬能的，它不能進入所有物種的細(xì)胞，不同流感病毒感染宿主細(xì)胞的特性是不同的，它有各自偏好結(jié)合的細(xì)胞受體，有的流感病毒只能結(jié)合雞或其他禽類的細(xì)胞，有的流感病毒則能入侵人類細(xì)胞，也有的流感病毒可以感染人禽兩類細(xì)胞，其主要原因在于這些流感病毒的受體結(jié)合特性不同。流感病毒主要識別兩種受體：α-2,3半乳糖苷唾液酸（禽流感病毒受體）和α-2,6半乳糖苷唾液酸（人流感病毒受體）。流感病毒表面血凝素蛋白與受體的相互作用特性決定了病毒感染的宿主范圍。

從基因探尋本質(zhì)

2013年2月，上海和安徽兩地出現(xiàn)人感染H7N9禽流感報告后，高福率領(lǐng)中科院北京生命科學(xué)研究院、微生物研究所及中國疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合應(yīng)急攻關(guān)團隊著重關(guān)注了此次禽流感暴發(fā)事件中最先報道的這兩個毒株，探索H7N9禽流感病毒感染人的奧秘。

按照傳統(tǒng)經(jīng)驗，一般的禽流感病毒，不管在禽類中是低致病病毒還是高致病病毒，都較難感染到人，一般經(jīng)過人的呼吸道即被阻止，但實際情況卻是H7N9成功打破了這種屏障，從而威脅到人類的生命安全。

究其原因，H7N9其實是一種“基因重配的新病毒”。高福告訴記者：“H7N9病毒是禽流感病毒中的一個亞型。但與之前在禽類身上發(fā)現(xiàn)的H7N9相比，這次在人身上發(fā)現(xiàn)的H7N9的基因序列已經(jīng)發(fā)生了變化。研究表明，該病毒的兩個基因片段來自鳥類H7N9病毒，另外六個基因片段來源于H9N2病毒?！?/p>

“病毒發(fā)生了重配”高福說，重配是流感病毒幾率較高的一種變化方式。病毒重配在自然界不斷產(chǎn)生，不同病毒通過各自宿主的接觸，彼此交換基因片段。高福認(rèn)為，“H7N9病毒基因重配很有可能發(fā)生在長三角地區(qū)：亞歐大陸遷徙的野鳥（攜帶病毒）在自然遷徙過程中經(jīng)由東亞地區(qū)和中國長三角地區(qū)的鴨群、雞群攜帶的禽流感病毒進行基因重配而產(chǎn)生。”

另外，重配通常發(fā)生在兩個病毒同時感染一個宿主的時候，它們進入了同一個細(xì)胞?！斑@種情況不會必然發(fā)生重配，但會導(dǎo)致這種可能”。高福強調(diào)，“在重配過程中，兩個病毒應(yīng)該同屬一個型，比如說都屬于禽流感病毒；同屬于一個型病毒重配的幾率高。”

高福認(rèn)為，病毒自身基因變異，尤其是N9基因片段5個連續(xù)氨基酸缺失，可能是導(dǎo)致新型H7N9型禽流感病毒感染人的原因。此外，由于種屬屏障，H7N9禽流感病毒只在偶然的情況可以感染人。

“通常情況下，禽流感病毒不容易深入到人的下呼吸道，而只有當(dāng)病毒達到一定數(shù)量時，才有可能到達下呼吸道，引起嚴(yán)重的肺部感染，這也是禽流感病毒發(fā)病率低，而致死率如此之高的原因?！备吒Ｕf。

對于有8個基因片段的禽流感病毒來說，病毒重組有多種形式。高福用了一個形象的比喻—兩張桌子拆了之后組裝成一張—“可能你用了其中一張桌子的四個桌腿，也可能只用一個；再和另一張桌子的零件組裝，但最終還是一個桌子的形狀”。

也就是說，重配后的H7N9保留了它的外部形態(tài)，也就是病毒表面的血凝素H和神經(jīng)氨酸酶N。而內(nèi)部的6個基因片段全部來源于H9N2?！斑@是一個巨大的變化?！痹诟吒？磥?，即使是一個基因片段發(fā)生改變，都有可能讓病毒呈現(xiàn)出新的特性。

H7N9病毒尚未獲得廣泛的“人傳人”能力，然而病毒一旦通過基因突變或者進一步重配，獲得了偏好結(jié)合人體上呼吸道細(xì)胞的能力，就很可能進化出能在人際傳播的禽流感病毒。也就是說，該病毒一旦發(fā)生了突變，不但會獲得與人類上呼吸道結(jié)合的能力，它的偏好性也會隨之發(fā)生改變，變得容易感染人類細(xì)胞，這就意味著，它能夠“人傳人”。

遺憾的是，利用現(xiàn)有的科技手段，人類還無法準(zhǔn)確預(yù)測該病毒何時會發(fā)生突變，導(dǎo)致此類型死亡率極高的病毒可以人傳人。

“H7N9本質(zhì)上還是一種禽流感病毒”，高福告訴記者：“因為它更喜歡與擁有和家禽一樣的受體的下呼吸道細(xì)胞結(jié)合。這意味著，H7N9雖然能入侵人類上呼吸道細(xì)胞，但只具備了有限的人際傳播能力，也即‘有限的人傳人’?！?/p>

高福認(rèn)為，必須密切關(guān)注H7N9病毒的變異，做好監(jiān)測檢測工作，因為某些突變病毒一旦喪失強結(jié)合禽源受體能力，繼續(xù)保留人源受體的結(jié)合能力，就有可能引發(fā)流感大流行。

從禽類追溯病毒根源

“高致病性流感病毒溯源和跨種傳播機制研究是流感疫情科學(xué)預(yù)判和科學(xué)防控的基礎(chǔ)?！弊?005年報道青海湖野鳥暴發(fā)H5N1禽流感研究以來，高福課題組深入開展流感病毒的系統(tǒng)研究工作，包括病毒溯源、生物信息學(xué)分析、流感病毒重要蛋白的功能與結(jié)構(gòu)解析、流感病毒數(shù)據(jù)庫建設(shè)等，并不斷取得重要進展。

2014年4月，高福等在《柳葉刀》(The Lancet)上發(fā)表了一篇有關(guān)禽流感研究的綜述性文章。文章指出，兩個感染人類的新流感病毒H7N9和H10N8具有相似的遺傳背景：源自于鴨子的血凝素（H）基因，和源自于野生鳥類的神經(jīng)氨酸酶（N）基因。人們往往認(rèn)為禽流感病毒是從野生鳥類傳到家禽，然后再感染人體的。然而，絕大多數(shù)野生鳥類的流感病毒會在家禽體內(nèi)死亡，難以對人類造成威脅。

H7N9和H10N8病毒都具有家禽H9N2病毒的元件，而H9N2在中國和東亞地區(qū)非常普遍。系統(tǒng)發(fā)生學(xué)分析顯示，不同亞型的禽流感病毒與H9N2發(fā)生了內(nèi)部基因的重配。文章認(rèn)為，家禽中的H9N2病毒與野生鳥類的禽流感病毒發(fā)生重配，使這些禽流感病毒能夠適應(yīng)家禽，成為危害人類健康的潛在因素。家禽（尤其是活禽市場中的家禽），對于新禽流感病毒的出現(xiàn)有關(guān)鍵性的作用。

文章指出，對于源自于野生鳥類的禽流感病毒來說，攜帶H9N2的家禽相當(dāng)于一個孵化器。因此殺死攜帶H9N2的家禽，將是阻止人類被禽流感病毒感染的有效手段。文章特別建議加強對家禽中H9N2病毒的防控，以及加強活禽交易市場的消毒措施。

2014年2月，高福院士受美國《科學(xué)》（The Science）雜志之邀，發(fā)表了題為《Influenza and the Live Poultry Trade》的社論，針對禽流感，以及與其相關(guān)的家禽市場管理進行了論述，指出近期在我國導(dǎo)致人感染的新型H7N9流感病毒與同一時期存在于活禽市場上的H7N9禽流感病毒高度同源，科學(xué)研究證明了活禽市場與流感傳播之間的關(guān)聯(lián)，關(guān)閉活禽市場勢在必行。

高福表示，“H7N9禽流感的防控重點在活禽市場，目前，活禽市場‘管理跟不上，執(zhí)行力跟不上’是中國面臨的主要問題?！?/p>

H7N9禽流感病毒“既不適應(yīng)雞(禽)，也不適應(yīng)人”，是一種非常脆弱的病毒，一般日常使用的消毒、殺毒工具就可以滅除。因此，管控好活禽市場即能有效防止H7N9禽流感病毒的傳播與蔓延。通過對活禽市場進行聯(lián)防聯(lián)控，也希望借機改變中國人“吃活禽”的生活習(xí)慣，實現(xiàn)禽類肉食產(chǎn)品“集中宰殺，冰鮮上市”。

高福強調(diào)，H7N9是一種在家禽中具有低致病性禽流感病毒，研究顯示此次暴發(fā)的H7N9禽流感病毒具備有限的人際傳播能力，目前還沒有出現(xiàn)人傳人，“科學(xué)研究的結(jié)論是，(將來)如果有，也是有限的、不連續(xù)的人傳人”。

禽流感防治需“三管齊下”

“天花，2003年的SARS，目前的禽流感，都是由病原微生物所引起的。近一百年來，人類在征服病原微生物的征途上付出了艱辛的努力，也取得了很輝煌的成就?！备吒８嬖V記者：“人類確實通過免疫、接種疫苗等方式徹底消滅了某些病毒，比如曾造成人類重大疫情的天花和造成畜牧業(yè)重大損失的牛瘟，但并不是每一種病毒都能徹底消滅，以全世界發(fā)現(xiàn)的第一種動物類病毒—口蹄疫為例，它的變異型很強，到現(xiàn)在人類也無法根除，西方國家對抗口蹄疫的辦法就是撲殺被感染動物?！?/p>

高福認(rèn)為，H7N9禽流感病毒同樣是

上圖為高福院士在實驗室（梁瑩菲 攝）難以根除的變異性較強的動物類病毒，它目前被證實的傳播機制只有從禽類到人類這唯一途徑，并未像豬流感病毒H1N1一樣可以脫離豬，在人與人之間傳播。“所以從理想主義的角度來說，只要將宿主消滅掉，病毒便無處藏身，人感染的可能性大大降低。”

但是現(xiàn)實中這一措施落實起來難度較大，所以現(xiàn)在的措施是關(guān)閉活禽市場或休市消毒。目前在某些養(yǎng)雞場若發(fā)現(xiàn)高致命性禽流感病毒H5N1，也會進行撲殺，但更多時候還是采取給雞注射疫苗的方法，這顯然不是上策，最佳方法還是撲殺被感染動物?！?/p>

因此，他建議，“在H7N9禽流感病毒被消滅以前，提高自我防范意識，不接觸活禽，就是遠離了禽流感病毒。長遠說來，我們國人也要思考改變生活習(xí)慣，應(yīng)該大力發(fā)展集約化規(guī)?；B(yǎng)雞業(yè)，對家禽進行集中宰殺和冰鮮上市是較為安全可靠的方法?！?/p>

高福認(rèn)為：“當(dāng)前的H7N9禽流感病毒，無疑是對人類的又一個大的考驗。我們只有在科學(xué)化管理、病原微生物學(xué)基礎(chǔ)研究和禽流感科學(xué)普及等方面‘三管齊下’，才能有效防治禽流感?！?/p>

第一管是要加強防控（治）措施。這既是一個科學(xué)問題又是一個技術(shù)問題，同時還是一個管理問題?！皼]有科學(xué)化管理的介入是不行的；在傳染病原微生物控制方面，很多時候利用隔離的措施?！彼e例說，“2003年的SARS，我們意識到它就是傳染病，一系列的隔離措施跟上，馬上傳染病就控制住了?！?/p>

第二管是要加強科普教育。把禽流感的科學(xué)普及工作做好，要做好科學(xué)普及工作，普及科學(xué)知識，弘揚科學(xué)精神，提高公眾對禽流感的知曉率和普及率。這既要解決心理問題又要解決管理問題，同時又涉及政治、經(jīng)濟問題。

第三管是要加強病原微生物學(xué)的基礎(chǔ)研究和國際合作。這方面需要把基礎(chǔ)研究搞好，提高中國科學(xué)家的聲譽，提高國際社會對中國的認(rèn)可度。高福認(rèn)為，“禽流感不僅僅是一個健康問題，也是一個外交問題、政治問題，這就需要我國科學(xué)家在開展病原微生物學(xué)的研究時，注重和各國科學(xué)家的合作，共同攻克這一科學(xué)難題”。

高福最后強調(diào)：“隨著秋冬流感高發(fā)季節(jié)的到來，不僅是H7N9病毒，其他流感病毒也進入了活躍期。公眾應(yīng)增強自我防護意識，提高身體免疫力，增強抗病毒能力?！?/p>