守望乙型肝炎病毒研究的春天——記復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院謝幼華研究員

本刊記者 廖瀟莎

專(zhuān)家簡(jiǎn)介：

謝幼華，1969年2月生，博士。復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教授，生物醫(yī)學(xué)研究院研究員，博士生導(dǎo)師。教育部/衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室常務(wù)副主任、肝炎病毒感染與致病機(jī)理研究組組長(zhǎng)。中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)分會(huì)副主委；上海微生物學(xué)會(huì)理事。長(zhǎng)期從事乙肝病毒感染與致病機(jī)理及肝細(xì)胞功能基因組研究，自建立實(shí)驗(yàn)室以來(lái)，圍繞領(lǐng)域內(nèi)多個(gè)關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，從病毒和細(xì)胞相互作用機(jī)制的探索，再到整體動(dòng)物水平的體內(nèi)驗(yàn)證，開(kāi)展了多項(xiàng)深入系統(tǒng)的工作，獲得了一些重要進(jìn)展。在包括肝臟病學(xué)權(quán)威刊物Hepatology和病毒學(xué)權(quán)威刊物J Virol等學(xué)術(shù)刊物上發(fā)表論文近50篇，獲得發(fā)明專(zhuān)利授權(quán)2項(xiàng)。

提起乙肝，大多數(shù)人并不感覺(jué)陌生。這種由乙型肝炎病毒感染機(jī)體后引起的疾病在我國(guó)有1.1億名感染者。在我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查中，乙肝始終盤(pán)踞在榜單的前列。

2001年，曾在德國(guó)、美國(guó)學(xué)習(xí)和工作的謝幼華回國(guó)，繼續(xù)從事自己最熟悉的乙型肝炎病毒的研究。談起回國(guó)的原因時(shí)，他說(shuō)得很簡(jiǎn)單：一是祖國(guó)正日益發(fā)展、強(qiáng)大，回國(guó)發(fā)展大有可為；二是中國(guó)作為乙肝的高發(fā)區(qū)，臨床標(biāo)本多，研究成果產(chǎn)生的社會(huì)價(jià)值也更大?；谝陨蟽蓚€(gè)原因，謝幼華選擇回國(guó)，為祖國(guó)的乙肝病毒研究盡一份力。

一向直爽、謙遜的謝幼華，回國(guó)多年來(lái)一直盡職盡責(zé)地承擔(dān)著自己的工作，低調(diào)務(wù)實(shí)，從不張揚(yáng)。對(duì)于他來(lái)說(shuō)，他所做的工作只是乙肝病毒各方面研究中的一部分，他所期待的不是科研上的“一枝獨(dú)秀”，而是整個(gè)乙肝病毒研究領(lǐng)域的“百花齊放”。讓更多人了解乙肝病毒，參與到乙肝病毒的研究中，讓更多基礎(chǔ)研究成果造福于患者，這是他最希望看到的事。

興趣指引研究之路

1991年，謝幼華畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物工程系遺傳與遺傳工程專(zhuān)業(yè)，繼而考入中科院上海生物化學(xué)研究所分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)，師從汪垣教授。作為我國(guó)早期病毒學(xué)領(lǐng)域的主要學(xué)者之一，汪垣教授曾經(jīng)在相對(duì)落后的實(shí)驗(yàn)條件下，產(chǎn)出過(guò)乙肝病毒研究的世界性成果。師從恩師，謝幼華開(kāi)始對(duì)乙肝病毒的研究產(chǎn)生了濃厚的興趣。

1995年，在導(dǎo)師的推薦下，謝幼華來(lái)到了慕尼黑，成為了中科院與德國(guó)馬克斯普朗克生物化學(xué)研究所的聯(lián)合培養(yǎng)博士生，師從德國(guó)導(dǎo)師Peter Hans Hofschneider教授。1997年，謝幼華又赴美國(guó)Roswell Park Cancer Institute在K. Gross博士實(shí)驗(yàn)室擔(dān)任研究助理，攻讀博士后，在此期間主要研究腎素基因的表達(dá)調(diào)控及其在原發(fā)性高血壓疾病中的作用。然而兩年后，他又回到了乙肝病毒的研究，因?yàn)樗l(fā)現(xiàn)自己還是對(duì)于乙肝病毒最感興趣。

2000年，謝幼華到德國(guó)MondoGen生物技術(shù)公司任項(xiàng)目研究員，研發(fā)基于乙肝病毒的肝臟特異的基因輸送載體及輔助細(xì)胞系等技術(shù)體系。此時(shí)，他心中對(duì)于科研的方向愈加清晰，而同時(shí)他身后的祖國(guó)也發(fā)生著日新月異的變化。

謝幼華猶記得初到德國(guó)之時(shí)，其發(fā)達(dá)程度，對(duì)于一直生活在中國(guó)最為發(fā)達(dá)的城市——上海的他來(lái)說(shuō)，依舊是超乎想象的。然而當(dāng)時(shí)間的車(chē)輪行至新世紀(jì)，這種差距已經(jīng)越來(lái)越小了。彼時(shí)，中國(guó)的發(fā)展已經(jīng)成為全世界最為矚目的事情，越來(lái)越多的科技人才紛紛回國(guó)，謝幼華此時(shí)也開(kāi)始考慮回國(guó)的事宜。

“我國(guó)是乙肝的重災(zāi)區(qū)，而在西方這種疾病的發(fā)生率相對(duì)不高，在國(guó)外只能做一些基礎(chǔ)性的研究工作，而在國(guó)內(nèi)，不但有豐富的乙肝病毒樣本，而且有很好的支持政策?！被谶@樣的考慮，2001年，謝幼華正式回國(guó)發(fā)展，擔(dān)任中科院上海生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所副研究員。

2004年，謝幼華擔(dān)任中科院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所研究組長(zhǎng)，負(fù)責(zé)乙肝病毒感染與致病機(jī)理及肝細(xì)胞功能基因組實(shí)驗(yàn)室。2007年，實(shí)驗(yàn)室整體調(diào)入復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院教育部、衛(wèi)生部醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生物醫(yī)學(xué)研究院。

自此，謝幼華在乙肝病毒的研究道路上開(kāi)始走向更深入、更接近臨床實(shí)踐的領(lǐng)域。

承擔(dān)社會(huì)責(zé)任 研究乙肝新藥

雖然身為基礎(chǔ)研究科學(xué)家，但謝幼華坦言，在中國(guó)，由于醫(yī)藥企業(yè)的研發(fā)體系發(fā)展尚不完善成熟，本應(yīng)在企業(yè)中完成的很多研發(fā)工作，目前多還是由高校和科研院所完成。如今，謝幼華和他的課題組便承擔(dān)著一項(xiàng)國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”課題的研究。在這一課題中，謝幼華和其課題組承擔(dān)起了抗乙肝病毒感染的新藥研究工作。

在中國(guó)，這一課題的研究具有著十分重要的現(xiàn)實(shí)意義。根據(jù)目前大規(guī)模血清流行病學(xué)調(diào)查顯示，我國(guó)乙肝表面抗原（Hepatitis B surface antigen，HBsAg）攜帶率約為7%，即約有1.1億乙肝病毒慢性攜帶者，占世界表面抗原攜帶者總?cè)藬?shù)約1/3。乙肝病毒感染是我國(guó)最為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一。

目前，亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題是慢性乙肝患者的治療和治愈。現(xiàn)有的慢性乙肝治療方法比較有限，并且現(xiàn)有藥物多為國(guó)外制藥公司研發(fā)生產(chǎn)，缺少?lài)?guó)內(nèi)原創(chuàng)性的研發(fā)。國(guó)內(nèi)外在治療乙肝病毒感染研究中，認(rèn)為乙肝病毒的持續(xù)感染是造成乙肝慢性化的主要原因。因此，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關(guān)鍵。目前臨床抗乙肝藥物主要分為干擾素類(lèi)和核苷（酸）類(lèi)似物類(lèi)，但兩種藥物各有其缺點(diǎn)。為了更有效地治療慢性乙肝，減少耐藥性，需要開(kāi)發(fā)更多針對(duì)乙肝病毒生活史中其他靶標(biāo)的新型抗病毒藥物。謝幼華和其課題組展開(kāi)的研究便圍繞于此。

經(jīng)過(guò)課題組和合作者的努力，他們建立了可被乙肝病毒感染的樹(shù)鼩原代肝細(xì)胞培養(yǎng)體系，在此模型中證明結(jié)合乙肝病毒前表面抗原區(qū)1（preS1）的短肽能有效抑制乙肝病毒的感染；建立了用于檢測(cè)preS1與短肽相互作用（親和力）的模型和檢測(cè)體系；完成對(duì)短肽結(jié)合preS1親和力的優(yōu)化，獲得了親和力和穩(wěn)定性更高的短肽序列，并申請(qǐng)了專(zhuān)利；初步完成了小鼠毒性試驗(yàn)，未觀察到短肽的毒性；同時(shí)，構(gòu)建了乙肝病毒領(lǐng)域急需的能夠高效復(fù)制的重組乙肝病毒載體系統(tǒng)，為研究乙肝病毒入侵細(xì)胞和抑制乙肝病毒感染細(xì)胞提供了極有價(jià)值的工具。這些研究進(jìn)展顯示了短肽具有成為抗乙肝病毒感染新藥的可喜前景；通過(guò)后續(xù)進(jìn)一步研發(fā)和推進(jìn)產(chǎn)業(yè)化，最終應(yīng)用于臨床，將對(duì)實(shí)現(xiàn)重大專(zhuān)項(xiàng)降低乙型肝炎的發(fā)病率和病死率的目標(biāo)有直接的重要貢獻(xiàn)。

課題組完成的成果，陳述起來(lái)容易，但背后卻是每個(gè)人努力探索產(chǎn)生的珍貴成果。謝幼華說(shuō)，獲得國(guó)家的研究經(jīng)費(fèi)支持固然高興，但同時(shí)身上也有了壓力與責(zé)任?！白鏊幬镅芯康娜硕贾?，往往可能做了1000個(gè)先導(dǎo)藥物只有一兩個(gè)成功的。國(guó)家投入了這么多資金，都是納稅人的錢(qián)，我們必須慎重對(duì)待，實(shí)事求是，全力以赴爭(zhēng)取做到最好。”謝幼華說(shuō)：“目前這個(gè)藥物還在臨床前的階段，我們希望能夠在‘十二五’期間結(jié)束臨床前實(shí)驗(yàn)，‘十三五’時(shí)進(jìn)入臨床階段。”

平淡真實(shí)，踏實(shí)務(wù)實(shí)，謝幼華和他的課題組以點(diǎn)滴的積累前行著。

百花齊放才是春

除國(guó)家重大科技專(zhuān)項(xiàng)外，謝幼華課題組還先后承擔(dān)過(guò)國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973）、國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃（863）、國(guó)家自然科學(xué)基金面上和青年項(xiàng)目。他們的工作逐漸引起人們的關(guān)注，但每當(dāng)人們問(wèn)起謝幼華，課題組有哪些優(yōu)勢(shì)得以承擔(dān)這些重要項(xiàng)目時(shí)，他總是謙虛地說(shuō)：“其實(shí)就像人與人之間需要有不同的個(gè)性一樣，課題組之間也有著自己的獨(dú)特性。我們談不上比別人有多大的優(yōu)勢(shì)，而應(yīng)該說(shuō)是各有特點(diǎn)，彼此間互相協(xié)作的關(guān)系?！?/p>

在實(shí)際工作中，謝幼華課題組也的確是如他所說(shuō)的一樣與各個(gè)課題組進(jìn)行著積極地交流。他們的合作者既有從事基礎(chǔ)研究的，如中科院武漢病毒所，中科院上海有機(jī)化學(xué)研究所，中科院生物物理研究所；也有多家臨床醫(yī)院，如復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院和中山醫(yī)院，以及上海交通大學(xué)瑞金醫(yī)院；從實(shí)驗(yàn)室到臨床團(tuán)隊(duì)，謝幼華課題組與其他課題組密切聯(lián)系，及時(shí)交流溝通最新取得的成果。

對(duì)此，謝幼華說(shuō)：“實(shí)驗(yàn)室研究只是課題中的一部分，我們的目標(biāo)是把基礎(chǔ)研究成果轉(zhuǎn)化到臨床上去，僅僅是這一步就需要很多人去協(xié)作完成。目前我國(guó)在肝炎病毒的研究領(lǐng)域已經(jīng)有了不少先進(jìn)的實(shí)驗(yàn)室，我們之間也或多或少一直在積極協(xié)作。對(duì)一個(gè)國(guó)家來(lái)講，越來(lái)越多的高水平實(shí)驗(yàn)室出現(xiàn)，成為一個(gè)大的團(tuán)隊(duì)，這才是發(fā)展的長(zhǎng)久之計(jì)?！?/p>

如今，謝幼華不僅是課題組的帶頭人，同時(shí)還是一名教師。研究生作為科學(xué)研究的主力軍，其教學(xué)培養(yǎng)的問(wèn)題一直以來(lái)也是人們討論的焦點(diǎn)。謝幼華對(duì)于研究生的教育有著自己的看法，他認(rèn)為學(xué)生若想從事科學(xué)研究需要具備三個(gè)條件：“首先要了解，搞科學(xué)研究，大多數(shù)時(shí)候是枯燥和辛苦的，因此如果不感興趣是很難堅(jiān)持下去的。其次要有比較合乎邏輯的思考。一個(gè)優(yōu)秀的學(xué)者要兼具藝術(shù)家的跳躍式思維和科學(xué)家的嚴(yán)謹(jǐn)邏輯思維。有跳躍思維才有靈感，足夠嚴(yán)謹(jǐn)才能將靈感落實(shí)到具體實(shí)施上。同時(shí)還希望學(xué)生的知識(shí)面相對(duì)來(lái)說(shuō)更廣一些。我們的醫(yī)學(xué)分子病毒學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室雖然以乙肝、艾滋病與結(jié)核病的研究為主，但在授課時(shí)我們盡可能多地將各種微生物以及其它生命科學(xué)進(jìn)展的知識(shí)都講一些，因?yàn)橐院笤谘芯恐?，也許不知道什么時(shí)候就會(huì)用到這些知識(shí)，如果沒(méi)有接觸過(guò)就難以想到嘗試新的方法?！?/p>

同時(shí)身兼課題組負(fù)責(zé)人與教師的職責(zé)，謝幼華在人們的眼中是忙碌的。然而對(duì)于他來(lái)說(shuō)，這些工作卻并不如外人所想得那么繁重。與許多人“追求卓越”的觀點(diǎn)不同，謝幼華并不主張給自己設(shè)定很高的目標(biāo)，“站在頂尖的人畢竟是少數(shù)，那是天賦、后天努力加些許運(yùn)氣的綜合結(jié)果”。他常常對(duì)自己的學(xué)生說(shuō)：“我們只需要在工作的時(shí)間，盡可能地提高效率，把所做的事力求做到完美就好?！庇袝r(shí)候在實(shí)驗(yàn)中預(yù)見(jiàn)了一個(gè)激動(dòng)人心的結(jié)果時(shí)，謝幼華也會(huì)加班加點(diǎn)地做出來(lái)，他說(shuō)那是出于興趣使然。在日常工作中，他并不主張無(wú)節(jié)制的加班。

在謝幼華看來(lái)，科研應(yīng)該是快樂(lè)的，能夠使研究者的興趣與熱情得到最大的釋放；科研應(yīng)該是有價(jià)值的，能夠使成果產(chǎn)生有益于人類(lèi)和自然界的效用?？蒲袑?duì)于謝幼華來(lái)說(shuō)就是如此自然、簡(jiǎn)單的一件事。在科學(xué)的花園里，他默默耕耘著，做一朵盛放的小花，為百花齊放的科學(xué)春天增添一抹色彩。