2016年—2020年專利到期的農(nóng)藥品種之氟吡菌胺

李永新+++段渝峰

我國農(nóng)藥行業(yè)轉(zhuǎn)型升級最根本出路在于加大農(nóng)藥研發(fā)投入，創(chuàng)造和培育出具有自主知識產(chǎn)權(quán)的骨干農(nóng)藥品種；與此同時還要在產(chǎn)品開發(fā)過程中制定相應的知識產(chǎn)權(quán)戰(zhàn)略，構(gòu)建周密的產(chǎn)品知識產(chǎn)權(quán)保護網(wǎng)，進而依靠專利產(chǎn)品和技術(shù)獲取超額利潤。保護農(nóng)藥知識產(chǎn)權(quán)，維護農(nóng)藥開發(fā)和技術(shù)創(chuàng)新的積極性，對維護農(nóng)藥行業(yè)的健康發(fā)展十分重要。

農(nóng)藥領(lǐng)域的專利和行政保護較多，如何避免專利侵權(quán)及產(chǎn)權(quán)糾紛，也是農(nóng)藥企業(yè)十分關(guān)注的事情。本刊自2014年第7期開始陸續(xù)介紹2016年-2020年專利到期的農(nóng)藥品種。敬請關(guān)注！

氟吡菌胺是由德國拜耳作物科學公司開發(fā)的新型吡啶酰胺類殺菌劑，試驗代號：AEC638206，通用名稱：fluopicolide，商品名稱：Infinito，其他名稱：氟啶酰菌胺、acylpicolide、picobenzamid。主要用于防治各類蔬菜和葡萄上的常見卵菌綱病害，如霜霉病、疫病、晚疫病、猝倒病等，具有保護和廣譜治療作用。

化學名稱：2，6-二氯-N-[（3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶基）甲基]苯甲酰胺

英文化學名稱：

2，6-dichloro-N-[3-chloro-5-（trifluoromethyl）-2-pyridylmethyl]benzamide

CA系統(tǒng)名稱：

2，6-dichloro-N-[[3-chloro-5-（trifluoromethyl）-2-pyridinyl]methyl]benzamide

CAS登錄號：[239110-15-7 ]

分子式：C14H8Cl3F3N2O

相對分子質(zhì)量：383.59

化學結(jié)構(gòu)式：

1 理化性質(zhì)：

原藥外觀為米色固體，無特殊氣味，熔點150℃，蒸氣壓為3.03 ×10-7Pa（20℃）；8.03×10-7Pa （25℃），KowlogP = 3.26 （pH 7.8， 22℃）。水中溶解度2.8mg/L（20℃），有機溶劑（g/L 20℃）正己烷0.20，乙醇19.2，甲苯20.5，乙酸乙酯37.7，丙酮74.7，二氯甲烷126，二甲基亞砜183。在室溫，pH=4～9 條件下不水解，光照穩(wěn)定。

2 毒性及環(huán)境生物安全評價：

大鼠（雄/ 雌）急性經(jīng)口LD50>5000mg/kg。大鼠（雄/ 雌）急性經(jīng)皮LD50>5000mg/kg。大鼠（雄/ 雌）急性吸入（4h）LC50>5160 mg a.i./m3。對兔眼睛無刺激性，對兔皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚無致敏性。無潛在誘變性，對兔、大鼠無潛在致畸性，對大鼠無致癌作用。

山齒鶉急性經(jīng)口LD50>2250mg/kg，鴨急性經(jīng)口LD50>2250mg/kg。虹鱒魚LC50=0.36mg/L（96h），藍鰓魚LC50=0.75mg/L（96h）。大型溞EC50>1.8 mg/L（48h）。水藻EC50>4.3mg/L（72h）。

蚯蚓LC50>1000 mg a.i./kg（14d），蜜蜂觸殺LD50>100mg/ 只。

3 作用機理：

氟吡菌胺主要作用于細胞膜和細胞骨架間的特異性蛋白—類血影蛋白，從而影響細胞的有絲分裂來對病原菌的各主要形態(tài)均有很好的抑制活性，而且具有很好的持效性。并在病菌生命周期的許多階段都起作用，影響孢子的釋放和芽孢的萌發(fā)。且在木質(zhì)部具有很好的移動性。對葉的最上層進行施藥可以保護下一層的葉子，反之亦然。對根部和葉柄進行施藥，氟吡菌胺能迅速移向葉尖端。對未成熟的芽進行施藥可以保護其生長中的葉子免受感染，具有非常好的內(nèi)吸活性和保護治療作用。

氟吡菌胺的作用機理是新穎的，沒有一種殺菌劑能夠?qū)︻愌暗鞍椎牡鞍子蓄愃频淖饔?。明顯不同于氟啶胺、甲霜靈、苯酰菌胺和甲氧基丙烯酸酯類或其他呼吸抑制劑如咪唑菌酮。因此與其他殺菌劑無交互抗性，但是要考慮其產(chǎn)生抗性的危險，盡可能與不同種類的殺菌劑混配使用。

4 在我國的專利情況

4.1 專利名稱 2-吡啶基甲胺衍生物及其應用和殺蟲劑組合物

申請?zhí)枺篊N99803058

申請日： 1999.02.16

授權(quán)號：CN1132816C

授權(quán)日：2003.12.31

申請（專利權(quán)）人：阿方蒂農(nóng)科英國有限公司

優(yōu)先權(quán)號： GB9803413.5； GB9817353.7； GB9813998.3

優(yōu)先權(quán)日： 1998.02.19； 1998.08.11； 1998.06.30

摘要：本發(fā)明揭示通式I的化合物及其鹽，式中A1是取代的2-吡啶基；A2是任意取代的苯基；L是-（C=O）-、-SO2-或-（C=S）-；R1是氫，任意取代的烷基或酰基；R2是氫或任意取代的烷基。上述的化合物及其鹽是有用的殺植物病原性真菌劑。

4.2氟吡菌胺混配在我國授權(quán)的專利情況

4.3 在其他國家申請的專利

T W 5 7 5 5 6 2 、CA2319005、AU9925271、AU751032、

TR200002395、EP1056723、BR9908007、SI20356、JP2002503723、TR200101071、NZ505954、RU2224746、

ZA9901292、NO2000004159、NO317105、US6503933、US2003171410、US6828441 等。

5 上市及登記情況

氟吡菌胺于2005年在英國和中國取得登記，商品名為Infinito（銀法利）。2006年在世界上多個國家登記，2008年在美國和日本獲準登記。該品種于2006年上市，2009年不足3000萬美元，2011年上升到4500萬美元。endprint

氟吡菌胺在我國登記情況見下表：

6 合成路線

以2，6-二氯苯甲酸和3，4-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)如下反應可制得氟吡菌胺。

在0℃時，將化合物 （b） 的DMF溶液滴入NaH的DMF溶液中，再滴入化合物 （a） 的DMF溶液，反應液處理后得到中間體 （e）。將得到的產(chǎn)物與鹽酸混合加熱回流4 h，得到中間體 （d）。在室溫下，將化合物 （c） 滴入化合物 （d）、三乙胺、二氯甲烷的混合液中，并在室溫下攪拌1.5 h，反應液用鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液處理后得到氟吡菌胺，熔點130～133℃。

中 間 體 （d） 另一種制備方法： 化合物（a）、氟化鉀與二甲亞砜的混合物在120℃加熱2 h，在減壓條件下分餾，得到中間體 （f），收率92%。在30℃時，將氰化鉀的水溶液滴入化合物 （f） 和氯化三辛?；谆返幕旌弦褐?，并攪拌4 h，反應液處理后再將中間體 （g） 蒸餾出，收率約為90%。在20℃，1.013×105 Pa壓強 （1個大氣壓） 下，通入氫氣，將中間體 （g）、5% Pd-C、甲醇和鹽酸攪拌混合4 h，得到中間體 （d），收率95%～97%。

合成中間體 （d） 兩個方法中，方法一反應較溫和，但原料 （b） 不易得到；方法二各步原料簡單易得，且條件溫和，各步收率較高，但中間體 （g） 反應后廢液中含有少量氰化物，需進行處理，同時中間體 （d） 制備中所需的催化劑較貴，需考慮循環(huán)利用，以降低成本。

7 防治對象及應用

目前，氟吡菌胺已在世界范圍內(nèi)開發(fā)用于防治蔬菜、觀賞植物和葡萄霜霉病以及馬鈴薯晚疫病。該殺菌劑對環(huán)境友好，可用于有害生物的綜合防治。

氟吡菌胺和霜霉威的復配劑InfinitoR是一種馬鈴薯殺菌劑， 能夠有效防治馬鈴薯晚疫病。InfinitoR為植株提供持效期異常長的保護， 在所有天氣狀況下其效果保持穩(wěn)定。氟吡菌胺殘效期短， 有利于生態(tài)環(huán)境，使其能夠滿足食物鏈的高標準需求， 并提供優(yōu)異的高水平的保護效果， 使塊莖免于病菌侵染。在所有脆弱的生長階段， InfinitoR能夠有效的保護整株馬鈴薯植株免受傷害。

氟吡菌胺對主要經(jīng)濟作物的多種卵菌綱病害具有很好的防治效果。田間藥效試驗具體如下：

7.1 防治馬鈴薯晚疫病

氟吡菌胺在82.5 g a.i./hm2以及高于110 g a.i./hm2的劑量下能夠很好的防治馬鈴薯晚疫病。

由于氟吡菌胺與霜霉威鹽酸鹽對防治馬鈴薯晚疫病具有很高的協(xié)同作用，75～100 g a.i./hm2劑量的氟吡菌胺與750～1000 g a.i./hm2劑量的霜霉威鹽酸鹽的混劑對葉、莖以及塊莖表現(xiàn)出了良好的保護作用。

7.2防治葡萄霜霉病

氟吡菌胺在10 g a.i./hm2劑量下，對葡萄霜霉病具有良好保護作用。

氟吡菌胺與乙膦鋁混用對葡萄霜霉病表現(xiàn)出了很好的活性。在氟吡菌胺的劑量為100～133 g a.i./hm2時，其與乙膦鋁的混劑（1∶15）能夠?qū)ηo葉具有很好的保護活性。這兩種農(nóng)藥的混劑的效果優(yōu)于現(xiàn)有的商業(yè)化品種，即使在病情比較嚴重的情況下，該混劑仍能高效持久的控制葡萄霜霉病。

8 結(jié)論

氟吡菌胺是具備全新作用機制的含氟殺菌劑，具有很多含氟農(nóng)藥在性能上相對用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。主要應用于葡萄和各類蔬菜上，對霜霉病、疫病、晚疫病、猝倒病等常見卵菌綱病害具有杰出防效，具有保護和治療作用，對作物和環(huán)境安全，應用前景和市場前景廣闊。endprint

氟吡菌胺在我國登記情況見下表：

6 合成路線

以2，6-二氯苯甲酸和3，4-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)如下反應可制得氟吡菌胺。

在0℃時，將化合物 （b） 的DMF溶液滴入NaH的DMF溶液中，再滴入化合物 （a） 的DMF溶液，反應液處理后得到中間體 （e）。將得到的產(chǎn)物與鹽酸混合加熱回流4 h，得到中間體 （d）。在室溫下，將化合物 （c） 滴入化合物 （d）、三乙胺、二氯甲烷的混合液中，并在室溫下攪拌1.5 h，反應液用鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液處理后得到氟吡菌胺，熔點130～133℃。

中 間 體 （d） 另一種制備方法： 化合物（a）、氟化鉀與二甲亞砜的混合物在120℃加熱2 h，在減壓條件下分餾，得到中間體 （f），收率92%。在30℃時，將氰化鉀的水溶液滴入化合物 （f） 和氯化三辛?；谆返幕旌弦褐校嚢? h，反應液處理后再將中間體 （g） 蒸餾出，收率約為90%。在20℃，1.013×105 Pa壓強 （1個大氣壓） 下，通入氫氣，將中間體 （g）、5% Pd-C、甲醇和鹽酸攪拌混合4 h，得到中間體 （d），收率95%～97%。

合成中間體 （d） 兩個方法中，方法一反應較溫和，但原料 （b） 不易得到；方法二各步原料簡單易得，且條件溫和，各步收率較高，但中間體 （g） 反應后廢液中含有少量氰化物，需進行處理，同時中間體 （d） 制備中所需的催化劑較貴，需考慮循環(huán)利用，以降低成本。

7 防治對象及應用

目前，氟吡菌胺已在世界范圍內(nèi)開發(fā)用于防治蔬菜、觀賞植物和葡萄霜霉病以及馬鈴薯晚疫病。該殺菌劑對環(huán)境友好，可用于有害生物的綜合防治。

氟吡菌胺和霜霉威的復配劑InfinitoR是一種馬鈴薯殺菌劑， 能夠有效防治馬鈴薯晚疫病。InfinitoR為植株提供持效期異常長的保護， 在所有天氣狀況下其效果保持穩(wěn)定。氟吡菌胺殘效期短， 有利于生態(tài)環(huán)境，使其能夠滿足食物鏈的高標準需求， 并提供優(yōu)異的高水平的保護效果， 使塊莖免于病菌侵染。在所有脆弱的生長階段， InfinitoR能夠有效的保護整株馬鈴薯植株免受傷害。

氟吡菌胺對主要經(jīng)濟作物的多種卵菌綱病害具有很好的防治效果。田間藥效試驗具體如下：

7.1 防治馬鈴薯晚疫病

氟吡菌胺在82.5 g a.i./hm2以及高于110 g a.i./hm2的劑量下能夠很好的防治馬鈴薯晚疫病。

由于氟吡菌胺與霜霉威鹽酸鹽對防治馬鈴薯晚疫病具有很高的協(xié)同作用，75～100 g a.i./hm2劑量的氟吡菌胺與750～1000 g a.i./hm2劑量的霜霉威鹽酸鹽的混劑對葉、莖以及塊莖表現(xiàn)出了良好的保護作用。

7.2防治葡萄霜霉病

氟吡菌胺在10 g a.i./hm2劑量下，對葡萄霜霉病具有良好保護作用。

氟吡菌胺與乙膦鋁混用對葡萄霜霉病表現(xiàn)出了很好的活性。在氟吡菌胺的劑量為100～133 g a.i./hm2時，其與乙膦鋁的混劑（1∶15）能夠?qū)ηo葉具有很好的保護活性。這兩種農(nóng)藥的混劑的效果優(yōu)于現(xiàn)有的商業(yè)化品種，即使在病情比較嚴重的情況下，該混劑仍能高效持久的控制葡萄霜霉病。

8 結(jié)論

氟吡菌胺是具備全新作用機制的含氟殺菌劑，具有很多含氟農(nóng)藥在性能上相對用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。主要應用于葡萄和各類蔬菜上，對霜霉病、疫病、晚疫病、猝倒病等常見卵菌綱病害具有杰出防效，具有保護和治療作用，對作物和環(huán)境安全，應用前景和市場前景廣闊。endprint

氟吡菌胺在我國登記情況見下表：

6 合成路線

以2，6-二氯苯甲酸和3，4-二氯-5-三氟甲基吡啶為原料，經(jīng)如下反應可制得氟吡菌胺。

在0℃時，將化合物 （b） 的DMF溶液滴入NaH的DMF溶液中，再滴入化合物 （a） 的DMF溶液，反應液處理后得到中間體 （e）。將得到的產(chǎn)物與鹽酸混合加熱回流4 h，得到中間體 （d）。在室溫下，將化合物 （c） 滴入化合物 （d）、三乙胺、二氯甲烷的混合液中，并在室溫下攪拌1.5 h，反應液用鹽酸、水、碳酸氫鈉溶液處理后得到氟吡菌胺，熔點130～133℃。

中 間 體 （d） 另一種制備方法： 化合物（a）、氟化鉀與二甲亞砜的混合物在120℃加熱2 h，在減壓條件下分餾，得到中間體 （f），收率92%。在30℃時，將氰化鉀的水溶液滴入化合物 （f） 和氯化三辛?；谆返幕旌弦褐校嚢? h，反應液處理后再將中間體 （g） 蒸餾出，收率約為90%。在20℃，1.013×105 Pa壓強 （1個大氣壓） 下，通入氫氣，將中間體 （g）、5% Pd-C、甲醇和鹽酸攪拌混合4 h，得到中間體 （d），收率95%～97%。

合成中間體 （d） 兩個方法中，方法一反應較溫和，但原料 （b） 不易得到；方法二各步原料簡單易得，且條件溫和，各步收率較高，但中間體 （g） 反應后廢液中含有少量氰化物，需進行處理，同時中間體 （d） 制備中所需的催化劑較貴，需考慮循環(huán)利用，以降低成本。

7 防治對象及應用

目前，氟吡菌胺已在世界范圍內(nèi)開發(fā)用于防治蔬菜、觀賞植物和葡萄霜霉病以及馬鈴薯晚疫病。該殺菌劑對環(huán)境友好，可用于有害生物的綜合防治。

氟吡菌胺和霜霉威的復配劑InfinitoR是一種馬鈴薯殺菌劑， 能夠有效防治馬鈴薯晚疫病。InfinitoR為植株提供持效期異常長的保護， 在所有天氣狀況下其效果保持穩(wěn)定。氟吡菌胺殘效期短， 有利于生態(tài)環(huán)境，使其能夠滿足食物鏈的高標準需求， 并提供優(yōu)異的高水平的保護效果， 使塊莖免于病菌侵染。在所有脆弱的生長階段， InfinitoR能夠有效的保護整株馬鈴薯植株免受傷害。

氟吡菌胺對主要經(jīng)濟作物的多種卵菌綱病害具有很好的防治效果。田間藥效試驗具體如下：

7.1 防治馬鈴薯晚疫病

氟吡菌胺在82.5 g a.i./hm2以及高于110 g a.i./hm2的劑量下能夠很好的防治馬鈴薯晚疫病。

由于氟吡菌胺與霜霉威鹽酸鹽對防治馬鈴薯晚疫病具有很高的協(xié)同作用，75～100 g a.i./hm2劑量的氟吡菌胺與750～1000 g a.i./hm2劑量的霜霉威鹽酸鹽的混劑對葉、莖以及塊莖表現(xiàn)出了良好的保護作用。

7.2防治葡萄霜霉病

氟吡菌胺在10 g a.i./hm2劑量下，對葡萄霜霉病具有良好保護作用。

氟吡菌胺與乙膦鋁混用對葡萄霜霉病表現(xiàn)出了很好的活性。在氟吡菌胺的劑量為100～133 g a.i./hm2時，其與乙膦鋁的混劑（1∶15）能夠?qū)ηo葉具有很好的保護活性。這兩種農(nóng)藥的混劑的效果優(yōu)于現(xiàn)有的商業(yè)化品種，即使在病情比較嚴重的情況下，該混劑仍能高效持久的控制葡萄霜霉病。

8 結(jié)論

氟吡菌胺是具備全新作用機制的含氟殺菌劑，具有很多含氟農(nóng)藥在性能上相對用量少、毒性低、藥效高、代謝能力強等特點。主要應用于葡萄和各類蔬菜上，對霜霉病、疫病、晚疫病、猝倒病等常見卵菌綱病害具有杰出防效，具有保護和治療作用，對作物和環(huán)境安全，應用前景和市場前景廣闊。endprint