7—ACT生產(chǎn)工藝的優(yōu)化與頭孢曲松鈉質(zhì)量的提高

杜芹芹++石興杰++劉紅艷

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長(zhǎng)效作用的抗生素，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性，對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的今天，產(chǎn)品質(zhì)量一定的情況下，價(jià)格優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為決定占領(lǐng)市場(chǎng)份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過(guò)程中，成本方面占3/4以上，被稱(chēng)為頭孢曲松鈉的起始原料。相對(duì)來(lái)說(shuō)，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產(chǎn)成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應(yīng)該在7-ACT的收率上做提高，并適當(dāng)?shù)慕档推渖a(chǎn)成本。

關(guān)鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優(yōu)化 成本

中圖分類(lèi)號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內(nèi)容

該文在對(duì)7-ACT生產(chǎn)成本的降低方式上出發(fā)，簡(jiǎn)單敘述降低成本的實(shí)驗(yàn)方案，該方案的設(shè)計(jì)中，把7-ACT的質(zhì)量符合中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為基礎(chǔ)，主要研究目標(biāo)就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見(jiàn)圖1）。

對(duì)圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環(huán)境下呈現(xiàn)性質(zhì)有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產(chǎn)生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)該適當(dāng)?shù)目刂扑帷A程度，盡量讓其以中性的形態(tài)析出。該文結(jié)合正交法[4，5]來(lái)提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應(yīng)該在控制結(jié)晶方面來(lái)實(shí)現(xiàn)，最終來(lái)達(dá)到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號(hào)Lk-20AT），分光光度計(jì)（寫(xiě)型號(hào)）、pH計(jì)（儀器編號(hào)Lk350）、水分滴定儀（儀器編號(hào)Lk008）、電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（儀器編號(hào)Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號(hào)1307011，魯抗醫(yī)藥），7-ACT標(biāo)準(zhǔn)品（純度99.5%，批號(hào)1305024，魯抗醫(yī)藥）、三嗪環(huán)（純度99.0%批號(hào)1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號(hào)1306056，魯抗醫(yī)藥回收車(chē)間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號(hào)1306022，東營(yíng)合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測(cè)

（1）檢測(cè)條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長(zhǎng)：263 nm進(jìn)樣量：20 μL

流動(dòng)相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測(cè)方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計(jì)算。

2.3 試驗(yàn)方法7-ACT合成條件優(yōu)化：反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)溫度、反應(yīng)

加工過(guò)程的長(zhǎng)短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應(yīng)過(guò)程中溫度的控制、反應(yīng)時(shí)間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應(yīng)該規(guī)定出一定的標(biāo)準(zhǔn)水平，作為優(yōu)化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環(huán)，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應(yīng)一段時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后，用pH=3.3的氨水溶液進(jìn)行結(jié)晶，養(yǎng)晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測(cè)7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計(jì)算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時(shí)以主要原材料成本為指標(biāo)確定最優(yōu)反應(yīng)條件。

2.4 7-ACT結(jié)晶條件優(yōu)化

按照1.2優(yōu)化后的合成條件進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養(yǎng)晶1 h之后對(duì)其過(guò)濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對(duì)7-ACT干粉的純度、質(zhì)量等方面進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)其收率和材料成本進(jìn)行計(jì)算。當(dāng)期純度達(dá)到要求的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，主要原材料成本對(duì)應(yīng)的酸堿度便是最佳結(jié)晶pH值。

7-ACT生產(chǎn)主要原材料成本計(jì)算方法：

注：7-ACA的單價(jià)：541元/kg，三嗪環(huán)單價(jià)：120元/kg

7-ACT的質(zhì)量收率為120%±4%（w/w）.

3 結(jié)語(yǔ)

7-ACT的生產(chǎn)工藝優(yōu)化包含了 7-ACT合成條件和結(jié)晶工藝優(yōu)化兩部分。研究結(jié)果表明，最佳合成條件和結(jié)晶工藝如下：三嗪環(huán)與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應(yīng)溫度為32 ℃、反應(yīng)時(shí)間為32 min，結(jié)晶終點(diǎn)pH=2.5，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計(jì)），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達(dá)到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產(chǎn)150 t 7-ACT計(jì)算，每年可以為企業(yè)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益242.1萬(wàn)元，有很大的經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 任吉民，張?jiān)雒?，李華，等.國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)淺析[J].中國(guó)藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結(jié)晶過(guò)程研究[D].天津大學(xué)，2004.endprint

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長(zhǎng)效作用的抗生素，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性，對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的今天，產(chǎn)品質(zhì)量一定的情況下，價(jià)格優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為決定占領(lǐng)市場(chǎng)份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過(guò)程中，成本方面占3/4以上，被稱(chēng)為頭孢曲松鈉的起始原料。相對(duì)來(lái)說(shuō)，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產(chǎn)成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應(yīng)該在7-ACT的收率上做提高，并適當(dāng)?shù)慕档推渖a(chǎn)成本。

關(guān)鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優(yōu)化 成本

中圖分類(lèi)號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內(nèi)容

該文在對(duì)7-ACT生產(chǎn)成本的降低方式上出發(fā)，簡(jiǎn)單敘述降低成本的實(shí)驗(yàn)方案，該方案的設(shè)計(jì)中，把7-ACT的質(zhì)量符合中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為基礎(chǔ)，主要研究目標(biāo)就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見(jiàn)圖1）。

對(duì)圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環(huán)境下呈現(xiàn)性質(zhì)有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產(chǎn)生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)該適當(dāng)?shù)目刂扑?、堿程度，盡量讓其以中性的形態(tài)析出。該文結(jié)合正交法[4，5]來(lái)提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應(yīng)該在控制結(jié)晶方面來(lái)實(shí)現(xiàn)，最終來(lái)達(dá)到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號(hào)Lk-20AT），分光光度計(jì)（寫(xiě)型號(hào)）、pH計(jì)（儀器編號(hào)Lk350）、水分滴定儀（儀器編號(hào)Lk008）、電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（儀器編號(hào)Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號(hào)1307011，魯抗醫(yī)藥），7-ACT標(biāo)準(zhǔn)品（純度99.5%，批號(hào)1305024，魯抗醫(yī)藥）、三嗪環(huán)（純度99.0%批號(hào)1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號(hào)1306056，魯抗醫(yī)藥回收車(chē)間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號(hào)1306022，東營(yíng)合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測(cè)

（1）檢測(cè)條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長(zhǎng)：263 nm進(jìn)樣量：20 μL

流動(dòng)相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測(cè)方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計(jì)算。

2.3 試驗(yàn)方法7-ACT合成條件優(yōu)化：反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)溫度、反應(yīng)

加工過(guò)程的長(zhǎng)短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應(yīng)過(guò)程中溫度的控制、反應(yīng)時(shí)間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應(yīng)該規(guī)定出一定的標(biāo)準(zhǔn)水平，作為優(yōu)化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環(huán)，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應(yīng)一段時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后，用pH=3.3的氨水溶液進(jìn)行結(jié)晶，養(yǎng)晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測(cè)7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計(jì)算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時(shí)以主要原材料成本為指標(biāo)確定最優(yōu)反應(yīng)條件。

2.4 7-ACT結(jié)晶條件優(yōu)化

按照1.2優(yōu)化后的合成條件進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養(yǎng)晶1 h之后對(duì)其過(guò)濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對(duì)7-ACT干粉的純度、質(zhì)量等方面進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)其收率和材料成本進(jìn)行計(jì)算。當(dāng)期純度達(dá)到要求的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，主要原材料成本對(duì)應(yīng)的酸堿度便是最佳結(jié)晶pH值。

7-ACT生產(chǎn)主要原材料成本計(jì)算方法：

注：7-ACA的單價(jià)：541元/kg，三嗪環(huán)單價(jià)：120元/kg

7-ACT的質(zhì)量收率為120%±4%（w/w）.

3 結(jié)語(yǔ)

7-ACT的生產(chǎn)工藝優(yōu)化包含了 7-ACT合成條件和結(jié)晶工藝優(yōu)化兩部分。研究結(jié)果表明，最佳合成條件和結(jié)晶工藝如下：三嗪環(huán)與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應(yīng)溫度為32 ℃、反應(yīng)時(shí)間為32 min，結(jié)晶終點(diǎn)pH=2.5，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計(jì)），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達(dá)到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產(chǎn)150 t 7-ACT計(jì)算，每年可以為企業(yè)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益242.1萬(wàn)元，有很大的經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 任吉民，張?jiān)雒?，李華，等.國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)淺析[J].中國(guó)藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結(jié)晶過(guò)程研究[D].天津大學(xué)，2004.endprint

摘 要：頭孢曲松鈉（Ceftriaxone Sodium）是第三代頭孢菌素中具有長(zhǎng)效作用的抗生素，對(duì)腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大活性，對(duì)流感嗜血桿菌、淋病奈瑟菌和腦膜炎奈瑟菌有較強(qiáng)抗菌作用，對(duì)溶血性鏈球菌和肺炎球菌亦有良好作用。在市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)如此激烈的今天，產(chǎn)品質(zhì)量一定的情況下，價(jià)格優(yōu)勢(shì)已經(jīng)成為決定占領(lǐng)市場(chǎng)份額的決定因素。7-氨基頭孢三嗪（7-ACT）在頭孢曲松鈉的自造過(guò)程中，成本方面占3/4以上，被稱(chēng)為頭孢曲松鈉的起始原料。相對(duì)來(lái)說(shuō)，7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的生產(chǎn)成本又占了7-ACT的成本的80%，因此，想要降低頭孢曲松鈉的制造成本，就應(yīng)該在7-ACT的收率上做提高，并適當(dāng)?shù)慕档推渖a(chǎn)成本。

關(guān)鍵詞：7-ACT 頭孢曲松鈉 合成 工藝優(yōu)化 成本

中圖分類(lèi)號(hào)：R969 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1674-098X（2014）08（a）-0254-01

1 主要內(nèi)容

該文在對(duì)7-ACT生產(chǎn)成本的降低方式上出發(fā)，簡(jiǎn)單敘述降低成本的實(shí)驗(yàn)方案，該方案的設(shè)計(jì)中，把7-ACT的質(zhì)量符合中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)作為基礎(chǔ)，主要研究目標(biāo)就是怎樣提高7-ACA的利用率。7-ACA合成7-ACT路線（見(jiàn)圖1）。

對(duì)圖1分析研究，7-ACT中含有氨基和羧基，在不同的酸堿環(huán)境下呈現(xiàn)性質(zhì)有所不同，并且很容易和酸、堿混合后產(chǎn)生不同的鹽并溶于水溶液。所以，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中，應(yīng)該適當(dāng)?shù)目刂扑帷A程度，盡量讓其以中性的形態(tài)析出。該文結(jié)合正交法[4，5]來(lái)提高7-ACA的利用，而7-ACT的收率的提高則應(yīng)該在控制結(jié)晶方面來(lái)實(shí)現(xiàn)，最終來(lái)達(dá)到降低7-ACT制造成本的目的。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器及試劑

（1）高效液相色譜儀（安捷倫，儀器編號(hào)Lk-20AT），分光光度計(jì)（寫(xiě)型號(hào)）、pH計(jì)（儀器編號(hào)Lk350）、水分滴定儀（儀器編號(hào)Lk008）、電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（儀器編號(hào)Lk6903）。

（2）試劑：7-ACA（含量99.2%，批號(hào)1307011，魯抗醫(yī)藥），7-ACT標(biāo)準(zhǔn)品（純度99.5%，批號(hào)1305024，魯抗醫(yī)藥）、三嗪環(huán)（純度99.0%批號(hào)1306015，石家莊合佳化工有限公司），乙腈（含量99.3%，批號(hào)1306056，魯抗醫(yī)藥回收車(chē)間），BF3.乙腈（固體，含量60%～62%，批號(hào)1306022，東營(yíng)合益化工有限公司）。

2.2 7-ACT的檢測(cè)

（1）檢測(cè)條件。

色譜柱：C18流速1.0 mL/min

波長(zhǎng)：263 nm進(jìn)樣量：20 μL

流動(dòng)相：4-庚基-氨基溴化物：pH7.0的磷酸鹽緩沖液：檸檬酸鈉=（440∶55∶5）

（2）檢測(cè)方法。

取配制的試液，精密量取該溶液20 μL，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積歸一化法計(jì)算。

2.3 試驗(yàn)方法7-ACT合成條件優(yōu)化：反應(yīng)過(guò)程中的反應(yīng)溫度、反應(yīng)

加工過(guò)程的長(zhǎng)短和主要原材料的投放比例直接影響著7-ACT的收率，所以，反應(yīng)過(guò)程中溫度的控制、反應(yīng)時(shí)間的控制以及原材料投放比例的控制是非常重要的，并且應(yīng)該規(guī)定出一定的標(biāo)準(zhǔn)水平，作為優(yōu)化因素的水平分布。

向300 mL的乙腈溶劑中加入28.4 g 7-ACA和一定比例的三嗪環(huán)，再加入一定比例的固體BF3.乙腈，在一定溫度下反應(yīng)一段時(shí)間。反應(yīng)結(jié)束后，用pH=3.3的氨水溶液進(jìn)行結(jié)晶，養(yǎng)晶1 h后抽濾、干燥，得到 7-ACT干粉，檢測(cè)7-ACT干粉的純度、干燥失重和重量，計(jì)算7-ACT的收率和主要原材料成本，在7-ACT的純度符合要求的同時(shí)以主要原材料成本為指標(biāo)確定最優(yōu)反應(yīng)條件。

2.4 7-ACT結(jié)晶條件優(yōu)化

按照1.2優(yōu)化后的合成條件進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，用8%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)溶液pH為2.0、2.2、2.5、2.7、3.0；養(yǎng)晶1 h之后對(duì)其過(guò)濾、干燥處理，提煉出7-ACT干粉，然后對(duì)7-ACT干粉的純度、質(zhì)量等方面進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)其收率和材料成本進(jìn)行計(jì)算。當(dāng)期純度達(dá)到要求的標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，主要原材料成本對(duì)應(yīng)的酸堿度便是最佳結(jié)晶pH值。

7-ACT生產(chǎn)主要原材料成本計(jì)算方法：

注：7-ACA的單價(jià)：541元/kg，三嗪環(huán)單價(jià)：120元/kg

7-ACT的質(zhì)量收率為120%±4%（w/w）.

3 結(jié)語(yǔ)

7-ACT的生產(chǎn)工藝優(yōu)化包含了 7-ACT合成條件和結(jié)晶工藝優(yōu)化兩部分。研究結(jié)果表明，最佳合成條件和結(jié)晶工藝如下：三嗪環(huán)與7-ACA的投料比例為0.586 kg.kg-1，反應(yīng)溫度為32 ℃、反應(yīng)時(shí)間為32 min，結(jié)晶終點(diǎn)pH=2.5，工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)時(shí)7-ACT干粉收率為123.61（以7-ACA計(jì)），比原工藝的121.26%提高了2.35%，主要原材料成本達(dá)到493.86/kg 7-ACT，比原工藝的510元/kg 7-ACT降低了16.14元/kg 7-ACT。如果按照年產(chǎn)150 t 7-ACT計(jì)算，每年可以為企業(yè)產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益242.1萬(wàn)元，有很大的經(jīng)濟(jì)應(yīng)用價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

[1] 任吉民，張?jiān)雒?，李華，等.國(guó)外頭孢菌素市場(chǎng)淺析[J].中國(guó)藥房，2005（4）.

[2] 潘杰.頭孢曲松鈉結(jié)晶過(guò)程研究[D].天津大學(xué)，2004.endprint