制藥用水系統(tǒng)使用點取樣閥門的應用設計和選型

張大為

（上海朗脈潔凈技術股份有限公司，上海 201100）

制藥用水系統(tǒng)對于制藥企業(yè)來說處于核心地位，通常被形象地稱為藥企動脈。特別是注射用水系統(tǒng)，由于其輸送的介質即是注射劑產(chǎn)品的一部分或與最終產(chǎn)品直接接觸，因而列為高風險管理級別?，F(xiàn)行的各個國家、組織的GMP理念均以水質為最終目標，以良好過程控制為手段對其進行要求。但GMP條款的要求是最低可接受標準，使得企業(yè)需要在此基礎上對水系統(tǒng)建立完善的監(jiān)管體系，以保證其能夠良好、穩(wěn)定運行。而作為水系統(tǒng)日常監(jiān)控和驗證工作的一部分，需要按照規(guī)定的方法對其進行取樣檢測[1]。作為基礎工作，工程設計則必須圍繞使用需求，提供良好的配套解決方案。

1 對取樣工作的要求

對于取樣工作的指導性規(guī)范，制藥行業(yè)內(nèi)大量參考、引用的是ISPE（國際制藥工程協(xié)會）發(fā)布的《ISPE Baseline Volume 4-Water and Steam System》（ 下 文 簡稱ISPE指南）和美國機械工程師協(xié)會發(fā)布的《ASME BPE》標準（下文簡稱ASME BPE）兩部文獻。其分別有專門章節(jié)討論正確取樣方法和取樣閥門選擇。如ASME BPE在SD-4.1.2.2章節(jié)提出[3]：①取樣閥的設置應當采用與主閥門一體的閥，避免出現(xiàn)死角。②只在必要時在主循環(huán)設置取樣閥。③應當在需要證明水質符合藥典要求的位置安裝取樣閥，等。

ISPE指南還特別指出：良好的取樣系統(tǒng)應不改變潔凈流體的性質。而且特別需要注意的是取樣閥的設計和使用過程應避免其本身成為污染源[2]。本文重點討論取樣閥的應用設計和選型，取樣的方法學問題不在本文討論范圍之內(nèi)。

2 系統(tǒng)使用點的分類

各法規(guī)、指南條目均為原則性要求，而工程實踐中制藥用水系統(tǒng)使用點的設計方式多種多樣。因此，為合理設計取樣方式必須結合使用點類型進行專門設計。ASME BPE對使用點的設計方式進行了分類歸納，包括了工程中遇到的大多數(shù)情況，如圖1～圖3所示。

2.1 直接出口類使用點

圖1是兩種設計最為簡單的使用點。使用點閥門出口側無硬配管，它們無需專門設置取樣閥，打開使用點閥門即可取出水樣。但需要注意的是圖1（右）所示的使用點，生產(chǎn)過程使用了軟管。這段軟管在取樣、工藝使用前應當通過適當?shù)姆椒ㄌ幚?，以避免其成為污染源?/p>

2.2 通過配管連接設備類使用點

當使用點僅有出口閥門時很容易取到水樣，如果出口側有配管再接使用設備，取樣方法就會變得復雜一些[2]，圖2就是這種類型。

使用點閥門出口與設備之間有配管，工藝用水需要流經(jīng)這段管道和管道上的設備（如：換熱器）才能到達用水設備。因此，取樣閥門應安裝在能夠評估這段管道污染狀況的位置，盡量靠近用水設備最為合理。同時，取樣閥門還能作為這段管道的排凈點使用。在多次使用之后，這段管道將會受到污染（包括：顆粒、微生物等），還需要為這段管道設計適當?shù)那鍧嵈胧?。通常采用的是純蒸汽滅菌或潔凈氣體吹掃的方法。此外，還應考慮這些設備的內(nèi)部結構和安裝方式對工藝用水水質和取樣水質的影響。

圖1 直接出口類使用點

圖2 配管接設備使用點

2.3 直接與設備對接類使用點

圖3是一種特殊的使用點，該使用點閥門出口與用水設備的管口直接對接。沒有任何配管，也就無從安裝取樣閥門。如果為了安裝取樣閥門特意增加配管則是畫蛇添足的做法。在這種情況下，ISPE指南的建議是在使用點閥門上方取樣。此時取樣閥門的設置形式有兩種：一種是與使用點閥門一體的結構；另一種是緊靠使用點閥門的上游或下游位置[2]。詳細的閥門選型將在本文下節(jié)討論。

3 取樣閥的選型與應用設計

工程實踐中使用點情況各式各樣，這增加了取樣工作的復雜程度，也要求工程設計針對不同使用點情況對取樣閥門的應用進行合理設計，為系統(tǒng)取樣監(jiān)測獲得可靠數(shù)據(jù)結果提供硬件支持[2]。

圖3 直接與設備對接使用點

3.1 使用點閥門作為取樣閥

當使用點是圖1所示的情形時，不需要額外安裝取樣閥門，打開使用點閥門就可取到水樣。針對圖1（右）中的情形，ISPE指南指出：高污染物含量的水，有可能是軟管處理不當造成的[2]。所以在這種使用點取樣時必須安裝上生產(chǎn)過程使用的軟管再取樣，以便評估軟管對生產(chǎn)用水水質的影響。

3.2 隔膜閥類取樣閥

對于圖2中列舉的兩種使用點設計方式，采用直通型隔膜閥取樣是最簡單、常用的方法。通常的做法是接設備的閥門選擇帶排放閥的閥門，如圖4（左）；或者在配管上開三通安裝取樣閥的方式，如圖4（右）（圖中略去了無關管道、設備）。取樣時，首先打開使用點閥門，再開啟取樣閥門A，就可取到水樣。

3.3 與使用點閥門一體的取樣閥

對于圖3中的使用點形式，情況相對復雜一些。T型閥的內(nèi)部設計為零死角，多數(shù)注射用水系統(tǒng)為了降低風險會選用。當使用點T型閥連接設備時，使用點閥門可以選擇自帶手動取樣閥的T型閥。閥門供應商在設計該閥門時會考慮將取樣閥門也設計成零死角形式以符合系統(tǒng)對死角的要求，如圖5（左）所示。

有些分配系統(tǒng)使用的是U型彎加隔膜閥的使用點組合方式。在這種情況下，取樣閥的設置和T型閥一樣，也應選擇和使用點閥門一體的閥塊，如圖5（右）所示。大部分的隔膜閥閥門供應商如：Bürkert、GEMü等，均可提供此類閥門。

圖4 直通隔膜閥取樣

圖5 與使用點閥門一體的取樣閥

需要特別注意的是，有一種閥門是在直通隔膜閥主閥閥座上引出短管再焊接隔膜閥的組合閥，也就是俗稱的“GMP閥”。如果將該閥門安裝在使用點，其支閥段將無法滿足最基本的“3D”要求，它將成為系統(tǒng)中的死角。所以這種閥門不能用作使用點閥門。

無論是帶取樣閥的T型閥還是與取樣閥一體的閥門，使用點閥門的閥塊實際上成為了一個多通道閥。多通道閥在設計、選型和安裝時要特別注意死角和自排凈問題[3]。

3.4 取樣專用閥門

除前文提及的取樣形式外，一些供應商還有專門設計的各類取樣閥，可應用于系統(tǒng)中。

圖6所示的取樣閥是一類專用取樣閥，這種取樣閥可用于設備取樣，也可用于管道系統(tǒng)取樣。德國Neumo、丹麥Keofitt和Millipore公司等均有此類產(chǎn)品，雖然外觀各有不同，但內(nèi)部設計原理基本一致。這種閥門結構精巧，入口側可以實現(xiàn)零死角，在國內(nèi)潔凈管道項目中廣泛采用。閥門的過程連接和取樣出口可以根據(jù)工藝需要選擇卡盤連接、焊接或者管道式連接等方式。

工程設計不僅要滿足取樣操作的要求，還需要考慮各種潛在的風險因素，例如能夠避免管道內(nèi)壁沉積的污染物和生物膜的影響[2]。Millipore公司針對制藥用水系統(tǒng)專門設計了一款產(chǎn)品，如圖7所示。該產(chǎn)品有一段插針，安裝在管道上可從管道中心處取水。防止管道內(nèi)壁各種沉積的污染物或可能存在的生物膜對取樣結果的放大效應。此閥門的特殊設計有諸多優(yōu)勢，但對安裝的要求較高。若安裝角度和方向不當，則無法達到相應的目的，甚至有可能會成為衛(wèi)生死角。

圖6和圖7兩種類型閥門通過合理的設計，可用于圖2中的使用點取樣。

圖6 取樣閥門

圖7 制藥用水專用取樣閥

3.5 穿刺式取樣裝置

前文針對不同使用點的設計提出多種取樣的設計，可使取樣操作簡便易行。取樣閥門的設計和使用有很多年的歷史，技術已經(jīng)非常成熟。但在日常使用過程中，取樣閥取樣仍有一些缺點和潛在風險：

在取樣操作前，需要對取樣閥出口進行處理，如用消毒劑擦拭或預沖洗1～2 min。由于某些檢測項目的限制，消毒劑擦拭并不適用于所有的樣品。預沖洗效果取決于水的流量和沖洗時長，此過程不可避免會造成浪費。如果取樣閥出口生成了生物膜時沖洗非常困難。更為關鍵的是取樣過程樣品的暴露操作會增加被污染的風險[4]，造成某些項目的假陽性。

在這種情況下，穿刺式的取樣方法被列入考慮范圍。這種取樣方法需要在系統(tǒng)中預留穿刺位置，在取樣時將插針插入系統(tǒng)，取樣完成后將插針拔出，穿刺位置可以自密封。對于穿刺型的取樣系統(tǒng)，在插入設備之前應預先滅菌[3]，以消除其帶來的污染風險。這種取樣方式在生物制品生產(chǎn)工藝流程中已經(jīng)廣泛采用。對于制藥用水系統(tǒng)，盡管預留的穿刺位置成為薄弱環(huán)節(jié)，但在一些有特殊要求的情況下仍然可以采用。揚長避短，發(fā)揮其優(yōu)勢。

4 結束語

取樣方式與取樣閥技術經(jīng)過多年的發(fā)展已經(jīng)趨于成熟。ISPE指南和ASME BPE作為本行業(yè)經(jīng)驗的總結給我們很多啟發(fā)。但法規(guī)、指南不可能為每一種情況做出詳細規(guī)定。因此，取樣方式的設計和取樣閥的選型和應用在設計過程就應考慮周全，針對不同使用工藝進行區(qū)別對待。以免對項目后期的使用過程造成不便甚至危害到產(chǎn)品的質量。這也是“質量源于設計”理念的體現(xiàn)。

[1] 中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范[EB/d]. http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0053/58500.html

[2] ISPE. Pharmaceutical engineering guides for new and renovated facilities.volume4 water and steam system[M], USA. 2011.

[3] American Society of Mechanical Engineers. ASME BPE Bioprocessing Equipment. 2012.

[4] 錢應璞. 制藥系統(tǒng)設計與實踐[M]. 北京：化學工業(yè)出版社，2001.