膠質(zhì)瘤中TERT啟動子突變的研究進(jìn)展

張成娟 魏冰 郭永軍

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 分子病理科 河南 鄭州 450008)

·綜 述·

膠質(zhì)瘤中TERT啟動子突變的研究進(jìn)展

張成娟 魏冰 郭永軍

(鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院/河南省腫瘤醫(yī)院 分子病理科 河南 鄭州 450008)

膠質(zhì)瘤；TERT；基因突變；研究進(jìn)展

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高、治療最困難、預(yù)后最差的原發(fā)性腫瘤，發(fā)現(xiàn)有效的膠質(zhì)瘤診治分子靶點和預(yù)后預(yù)測分子標(biāo)志物具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。目前，分子生物學(xué)的迅速發(fā)展給神經(jīng)腫瘤學(xué)研究帶來了一場深刻的變革，特別是膠質(zhì)瘤的基礎(chǔ)研究和臨床研究的所有領(lǐng)域。本文就膠質(zhì)瘤中最新發(fā)現(xiàn)的端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(telomerase reverse transcriptase，TERT)的啟動子突變進(jìn)行探討，分析TERT啟動子突變在不同分級的膠質(zhì)瘤中的差異，探討TERT啟動子突變在膠質(zhì)瘤中的檢測、臨床意義及其作為藥物治療靶點的可能性。

1 膠質(zhì)瘤的診治現(xiàn)狀

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤發(fā)病率約(2～5)/10萬，85%為顱內(nèi)腫瘤，其中以膠質(zhì)瘤最為多見，約占40%。根據(jù)2007年WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，膠質(zhì)瘤分為WHOⅠ～Ⅳ級，其中Ⅰ、Ⅱ級為低級別膠質(zhì)瘤，Ⅲ、Ⅳ級為高級別膠質(zhì)瘤[1]。膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤中發(fā)病率最高、治療最困難、預(yù)后最差的原發(fā)性腫瘤，其中，成人高級別膠質(zhì)瘤的1年及5年的總生存期(overall survival，OS)分別約為30%和13%[1]，高度惡性的多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者5年生存率僅在3%左右，嚴(yán)重威脅生命健康，因此揭示膠質(zhì)瘤的發(fā)病規(guī)律以及發(fā)現(xiàn)有效的膠質(zhì)瘤診治分子靶點具有重要的科學(xué)意義和臨床應(yīng)用價值。

2 TERT的分子生物學(xué)功能

端粒酶最早于1985年在四膜蟲中被發(fā)現(xiàn)[2]，人端粒酶是一種核糖核蛋白復(fù)合物，由人端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(hTERT)、人端粒酶RNA組分(hTR)以及人端粒酶相關(guān)蛋白(hTEP1等)組成。端粒酶利用其自身hTR所攜帶的RNA為模板，在hTERT的逆轉(zhuǎn)錄催化下，合成端粒重復(fù)序列并連接到染色體末端，延長或穩(wěn)定了隨著細(xì)胞分裂而進(jìn)行性縮短的端粒，在細(xì)胞永生化及惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中起到了重要的作用[3-4]。

在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中及永生化的細(xì)胞中都發(fā)現(xiàn)有端粒酶活性，80%～90%的人類腫瘤中有端粒酶激活[5]。TERT是端粒酶的催化亞單位，定位于5號染色體短臂的最末端(5p15.33)，為1個單拷貝基因，長度為40 kb，由16個外顯子和15個內(nèi)含子組成，其中核心啟動子區(qū)為330 bp[6]。研究發(fā)現(xiàn)TERT表達(dá)變化不僅參與改變整個端粒酶的活性水平，而且其水平上調(diào)被認(rèn)為是端粒酶被激活的關(guān)鍵步驟[7-8]。端粒酶重新激活是細(xì)胞癌變的一個重要細(xì)胞生物學(xué)異常事件，是細(xì)胞永生化及腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵步驟[3]。

3 TERT啟動子突變在腦膠質(zhì)瘤中的臨床意義分析

TERT啟動子區(qū)突變廣泛存在于黑色素瘤、膀胱癌、甲狀腺癌、肝癌等多種組織中，同時研究發(fā)現(xiàn)，TERT啟動子區(qū)突變也廣泛發(fā)生于腦膠質(zhì)瘤組織中，并且和病理類型及不良預(yù)后密切相關(guān)，是一個重要的分子標(biāo)志物，可以用于膠質(zhì)瘤輔助分型和預(yù)后判斷，同時也是一個潛在的腫瘤分子治療靶點[9]。

Eckel-Passow等[10]探討了TERT啟動子突變對腦膠質(zhì)瘤患者預(yù)后的影響，該項大規(guī)模的多中心臨床病例對照研究包含梅奧診所(Mayo Clinic)、腫瘤基因組圖譜(TCGA)以及加州大學(xué)(University of California，San Francisco，UCSF)，共進(jìn)行了1 087例膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)檢測。該研究表明在Ⅱ和Ⅲ級膠質(zhì)瘤中，TERTp(TERT promotor)和IDH同時突變的患者總生存期最長，同時TERT、IDH和1p19q 3種分子學(xué)指標(biāo)陰性組的患者總體生存期比TERT和IDH雙重突變組或三重陽性組均明顯短，同時，單獨TERT啟動子突變的患者預(yù)后最差；在Ⅳ級膠質(zhì)瘤中，TERT啟動子突變占74%。與此同時，《Oncotarget》也報道了國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)，Killela等[11]觀察了473例膠質(zhì)瘤患者基因突變與預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)根據(jù)IDH和TERTp的突變狀態(tài)，將膠質(zhì)瘤分為4個分子病理學(xué)亞型，其預(yù)后明顯不同：IDH m/TERTp m預(yù)后最好，其次為IDH m/TERTp wt，IDH wt/TERTp wt預(yù)后較差，而IDH wt/TERTp mut預(yù)后最差。其他的研究小組也相繼發(fā)現(xiàn)了TERT啟動子突變在膠質(zhì)瘤中的預(yù)后意義[12-14]。TERT啟動子的突變熱點是C228T和C250T，分別位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游的124位和146位，這些突變可導(dǎo)致TERT的mRNA、蛋白及其酶活性增加，從而增加端粒長度[15-17]。TERT啟動子突變主要見于原發(fā)型多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma multiforme，GBM)和少突膠質(zhì)細(xì)胞瘤中，在星形細(xì)胞瘤和繼發(fā)性GBM中發(fā)生率較低，研究表明，TERT啟動子突變與GBM的惡性生物學(xué)行為密切相關(guān)，同時，TERT啟動子突變對患者預(yù)后的影響與IDH突變狀態(tài)有關(guān)，在IDH突變的低級別及Ⅲ級膠質(zhì)瘤中，TERT啟動子突變患者的OS和無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)較長，在IDH 野生型的低級別及Ⅲ級膠質(zhì)瘤中，TERT啟動子突變患者的OS和PFS較短[18-20]。

TERT啟動子區(qū)突變對于膠質(zhì)瘤輔助分型和預(yù)后判斷具有重要的臨床意義。同時，TERT在腫瘤中特異性的高表達(dá)狀態(tài)，使TERT作為“通用腫瘤抗原”的腫瘤免疫治療策略是一種很有前景的免疫治療方法。其中，TERT的T細(xì)胞表位肽疫苗能夠誘導(dǎo)機體產(chǎn)生特異性免疫應(yīng)答，在小鼠體內(nèi)也顯示了抗腫瘤效應(yīng)，并已進(jìn)入人體試驗階段，顯示出較好的應(yīng)用前景，是一個潛在的腫瘤分子治療靶點[21-22]。

4 結(jié)語

相比較傳統(tǒng)的形態(tài)病理學(xué)，分子病理學(xué)技術(shù)能夠提供更全面、更客觀的依據(jù)，從而更好地指導(dǎo)腫瘤的靶向治療和預(yù)后評估。腦膠質(zhì)中TERT基因的檢測將為膠質(zhì)瘤的輔助診斷和預(yù)后提供重要的依據(jù)，根據(jù)IDH/TERTp突變劃分的膠質(zhì)瘤分子病理學(xué)分型對評估患者預(yù)后具有極其重要的意義，同時針對TERT基因的端粒酶抑制劑藥物的開發(fā)，將會為惡性腫瘤基因治療提供新的方法。

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河南省醫(yī)學(xué)科技攻關(guān)計劃項目(201303192)；

郭永軍，E-mail：yongjunguo@hotmail.com。

R 739.4

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.06.026

2016-09-27)

河南省科技攻關(guān)計劃項目(162102410046)。