連續(xù)靜脈—靜脈血液濾過對膿毒性休克患者血清腎素、血管緊張素Ⅱ及預(yù)后的影響

翁海旭　丁張納　徐安聰

[摘要] 目的 觀察連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）治療膿毒性休克的臨床療效及其對血清腎素、血管緊張素Ⅱ水平的影響。 方法 對8例健康自愿者及30例膿毒性休克患者分別檢測血清腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度，比較兩組腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度，同時(shí)將30例膿毒性休克患者按數(shù)字隨機(jī)法分成常規(guī)治療組（A組，n=14）及常規(guī)治療+CVVH治療組（B組，n=16），監(jiān)測治療前后臨床療效及預(yù)后，并分別在治療前和治療后12 h、24 h、72 h各時(shí)間點(diǎn)采用放射免疫分析法檢測兩組患者血漿腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度的變化。 結(jié)果 膿毒性休克患者腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度明顯高于健康自愿者（P<0.01），B組患者CVVH治療后24 h及72 h腎素活性、血管緊張素Ⅱ濃度較治療前及A組明顯下降（P<0.05或P<0.01），B組ICU住院時(shí)間少于A組，B組APACHE Ⅱ評分明顯優(yōu)于A組（P<0.05），A組28 d存活率高于B組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)論 膿毒性休克患者使用CVVH治療可以減少患者住院時(shí)間，改善癥狀，增加存活率，可能是通過清除血清內(nèi)腎素、血管緊張素Ⅱ，抑制原本激活的RAS系統(tǒng)。

[關(guān)鍵詞] 連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過；膿毒性休克；腎素；血管緊張素Ⅱ

[中圖分類號] R459.5 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-9701（2018）20-0018-04

Effect of continuous veno-venous hemofiltration on serum renin， angiotensin Ⅱ and prognosis in patients with septic shock

WENG Haixu DING Zhangna XU Ancong LI Buwu LUO Wenchao HE Guoxin YE Huanle

Department of Intensive Care Therapy， the Third Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou 325200， China

[Abstract] Objective To observe the clinical effect of continuous veno-venous hemofiltration（CVVH） on patients with septic shock and its effect on serum renin and angiotensin Ⅱ. Methods Serum renin activity and angiotensin Ⅱ concentration were measured in 8 healthy volunteers and 30 septic shock patients. The renin activity and angiotensin Ⅱ concentration were compared between the two groups. Thirty patients with septic shock were divided into the following two groups according to random number method， routine treatment group（n=14 in group A） and routine treatment+CVVH treatment group （n=16 in group B）. The clinical efficacy and prognosis were monitored before and after treatment. The plasma renin activity and the concentration of angiotensin Ⅱ in the two groups were measured by radioimmunoassay at 12 h，24 h and 72 h. Results The renin activity and the concentration of angiotensin Ⅱ were significantly higher in patients with septic shock than those in healthy volunteers（P<0.01）. The activity of renin and the concentration of angiotensin Ⅱ at 24 h and 72 h in group B were significantly higher than those before treatment and also higher than those in group A（P<0.05 or P<0.01）. The hospitalization time of ICU in group B was less than that of group A. The APACHE Ⅱ score of group B was significantly better than that of group A（P<0.05）. The 28-day survival rate of group A was higher than that of group B while there was no statistical difference. Conclusion CVVH treatment in patients with septic shock can reduce hospitalization time， improve symptoms and increase survival rate. It may work by the elimination of serum renin and angiotensin Ⅱ and inhibition of the originally activated RAS system.

[Key words] Continuous veno-venous hemofiltration； Septic shock； Renin； Angiotensin Ⅱ

膿毒癥及膿毒性休克是當(dāng)前重要的醫(yī)學(xué)問題，雖然診治措施、監(jiān)護(hù)手段逐年提高，但其發(fā)病率和死亡率仍居高不下[1，2]。膿毒性休克患者血壓下降觸發(fā)復(fù)雜的神經(jīng)-體液調(diào)節(jié)機(jī)制，尤其腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活是維持容量和血管張力的重要機(jī)制，但血管緊張素Ⅱ具有促炎效果，血管緊張素Ⅱ水平的升高與臟器功能衰竭、死亡率密切相關(guān)[3]。目前多項(xiàng)研究表明，連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過（CVVH）具有清除炎癥介質(zhì)、平衡電解質(zhì)、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境等作用，是治療膿毒性休克的有效手段。本研究獲醫(yī)院倫理委員會審批，采用隨機(jī)對照方法，觀察膿毒性休克患者聯(lián)合CVVH治療前后不同時(shí)相腎素活性（PRA）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）濃度的變化，同時(shí)觀察72 h后APACHE Ⅱ評分、ICU住院時(shí)間及28 d死亡率，探討連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過對膿毒性休克患者的腎素-血管緊張素系統(tǒng)及預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院重癥醫(yī)學(xué)科2012年6月～2013年12月確診的膿毒性休克患者36例及同期健康自愿者8例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將膿毒性休克患者分為兩組，每組各18例，因患者死亡、自動出院、中途聯(lián)合CRRT治療等原因脫落6例，實(shí)際觀察30例，其中常規(guī)治療組14例，CVVH治療組16例。其中肺部感染12例（40%），泌尿道感染6例（20%），腹腔感染10例（33.3%），膽道感染2例（6.7%）。納入標(biāo)準(zhǔn)：膿毒性休克診斷符合2012年國際嚴(yán)重膿毒癥及膿毒性休克診療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在慢性腎功能不全、心功能不全及繼發(fā)性高血壓患者；存在急性腎功能不全且經(jīng)過補(bǔ)液治療后腎功能仍進(jìn)一步惡化，仍存在少尿或無尿患者，需要血透維持；常規(guī)治療組中出現(xiàn)藥物不能治療的少尿或合并急性心功能衰竭需進(jìn)行血液凈化治療者。

1.2 研究方法

采用隨機(jī)數(shù)字表法將膿毒性休克患者分成常規(guī)治療組（A組）及常規(guī)治療+CVVH治療組（B組），所有患者采用早期目標(biāo)導(dǎo)向治療方案進(jìn)行液體復(fù)蘇[5]，A組予常規(guī)治療，B組常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合CVVH治療。B組患者均簽署知情同意書后進(jìn)行CVVH治療。

1.2.1 常規(guī)治療組 包括：（1）抗感染；（2）容量復(fù)蘇：林格氏液、5%人血白蛋白針劑、輸血等；（3）血管活性藥物：去甲腎上腺素、腎上腺素、血管加壓素等；（4）控制應(yīng)激性高血糖；（5）類固醇激素；（6）保護(hù)性肺通氣策略；（7）營養(yǎng)支持等對癥對因治療。

1.2.2 CVVH治療組 在常規(guī)組的基礎(chǔ)上，采用CVVH治療。CVVH治療應(yīng)用股靜脈留置雙腔導(dǎo)管建立血管通路，均使用PRISMA FLEX（Hospital Gambro公司）血透機(jī)，血透濾器采用AN69血濾器膜（Gambro Industries，法國）。采用前稀釋的方式，血流量為150～200 mL/min，置換液流量40 mL/（kg·h）。凈超濾量根據(jù)患者水負(fù)荷情況設(shè)定，無出血傾向患者采用連續(xù)輸注肝素抗凝，依據(jù)APTT情況調(diào)整，存在出血傾向及外科術(shù)后無肝素血透，連續(xù)治療72 h，每24小時(shí)或發(fā)生濾器凝血時(shí)更換血透濾器。

1.2.3 檢測指標(biāo) 健康志愿者抽取外周靜脈血5 mL，膿毒性休克患者治療前及治療后12 h、24 h、72 h各時(shí)間點(diǎn)抽取外周靜脈血5 mL，注入枸櫞酸鈉抗凝塑料試管中，3000 r/min離心10 min，血漿置于塑料試管中，保存在-40℃冰箱待檢。用放射免疫法測定腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度，試劑由中國原子能科學(xué)研究院提供，具體方法按其藥盒說明書操作，觀察健康對照組與膿毒性休克患者血清PRA及血管緊張素Ⅱ水平，同時(shí)觀察A組與B組治療前后各時(shí)間點(diǎn)血清PRA、血管緊張素Ⅱ水平及ICU住院時(shí)間、28 d死亡率、72 h后APACHE Ⅱ評分變化。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況

膿毒性休克患者兩組研究對象年齡、性別、APACHE Ⅱ評分及治療前腎素活性（PRA）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）濃度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P>0.05），兩組間患者具有可比性。見表1。

2.2 健康對照組與膿毒性休克組的血清PRA、血管緊張素Ⅱ水平比較

與健康對照組比較，膿毒性休克組患者腎素活性（PRA）及血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）濃度均明顯增高，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見表2。

2.3 兩組治療前后各時(shí)間點(diǎn)血清PRA、血管緊張素Ⅱ水平比較

經(jīng)過CVVH治療后，檢測腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度，B組患者24 h及72 h腎素活性、血管緊張素Ⅱ濃度較治療前及A組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3、4。

2.4 兩組患者治療效果及預(yù)后比較

經(jīng)連續(xù)血液濾過治療72 h后膿毒性休克患者的72 h APACHE Ⅱ評分及住ICU時(shí)間明顯優(yōu)于常規(guī)治療組（A組），兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.05），死亡率低于常規(guī)治療組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

膿毒性休克以低血壓、低氧血癥、代謝性酸中毒、全身性炎癥反應(yīng)和多器官功能障礙為主要特點(diǎn)，臨床上存在高發(fā)病率及高病死率的特點(diǎn)，早期發(fā)現(xiàn)并作出臨床診斷可盡早指導(dǎo)抗感染治療，從而提高患者生存率和改善患者預(yù)后[6]。膿毒癥病理生理過程復(fù)雜，全身諸多調(diào)節(jié)系統(tǒng)參與其中。膿毒性休克時(shí)血壓下降觸發(fā)了復(fù)雜的神經(jīng)-體液反應(yīng)，從而維持足夠的血壓以滿足機(jī)體組織的灌注需要[7]。其中腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin system，RAS）的激活是維持容量和血管張力的重要體液機(jī)制[8]。但RAS過度激活對臨床預(yù)后會產(chǎn)生不良影響，過度活化時(shí)會使血管強(qiáng)烈收縮，導(dǎo)致組織缺血和急性腎臟衰竭。RAS系統(tǒng)主要成分包括腎素、血管緊張素Ⅰ、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）等，血管緊張素Ⅱ?yàn)镽AS系統(tǒng)激活的關(guān)鍵效應(yīng)蛋白，通過AT1或AT2受體調(diào)節(jié)血壓和水鈉平衡，從而穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境[9，10]，除此之外，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）可通過釋放前列腺素和血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等增加血管通透性，直接激活免疫活性細(xì)胞的趨化、分化和增殖，啟動炎癥反應(yīng)，與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)[9]。劉玲等[11]研究發(fā)現(xiàn)給大鼠注射血管緊張素Ⅱ后出現(xiàn)肺W/D、NF-KB活性、TNF-α mRNA表達(dá)、MPO、MDA及vWF含量均明顯升高，血管緊張素Ⅱ可引起肺部炎癥反應(yīng)，RAS系統(tǒng)激活與ARDS密切相關(guān)[10，12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)膿毒性休克患者腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度明顯高于健康自愿者，這說明膿毒性休克患者存在腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活，可能在疾病的發(fā)生及發(fā)展中具有一定的作用，與夏炎火等[13]研究結(jié)果一致，那么對RAS系統(tǒng)的抑制，可能就成為對膿毒性休克的治療方向。

近年來，連續(xù)血液凈化在膿毒癥及膿毒性休克患者的治療中取得一定的效果，并對預(yù)后有積極的影響[14，15]。通過對膿毒癥發(fā)病過程的研究，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為失控的免疫炎癥反應(yīng)可能是其最重要的發(fā)病機(jī)制[16-18]。CVVH清除炎癥介質(zhì)主要依靠膜吸附和對流兩種方式，CVVH使用高分子合成膜，可持續(xù)濾過和吸附各種中大分子的炎癥介質(zhì)和抗炎因子，減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)[19-21]。本研究通過連續(xù)血液濾過治療24 h后患者血清中腎素及血管緊張素Ⅱ的檢測，發(fā)現(xiàn)其濃度明顯降低，說明CVVH治療可以有效消除患者血清中腎素及血管緊張素Ⅱ。同時(shí)觀察ICU住院時(shí)間及APACHE Ⅱ評分，CVVH治療組明顯優(yōu)于常規(guī)治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且CVVH組死亡率要小于常規(guī)治療組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與已知的相關(guān)研究相符合[14，15]，表明CVVH治療可以改善患者臨床體征，減少患者住院時(shí)間，縮短病程，改善預(yù)后。結(jié)合前文提到的RAS在膿毒性休克中的啟動，我們推測CVVH治療可能通過對腎素及血管緊張素Ⅱ的清除來達(dá)到改善預(yù)后的目的。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)RAS系統(tǒng)的激活在膿毒性休克發(fā)生發(fā)展的過程中可能起著一定的作用，而連續(xù)血液濾過治療不僅可以降低炎癥介質(zhì)水平，還可以有效降低血清腎素活性及血管緊張素Ⅱ濃度，并改善患者的癥狀及臨床預(yù)后，連續(xù)血液濾過對腎素及血管緊張素Ⅱ的清除可能成為日后我們對膿毒性休克治療的新靶點(diǎn)。但本研究樣本例數(shù)較少，今后應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2017-12-05）