氯諾昔康片對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛效果及安全性觀(guān)察

袁 智 牟 哲 袁裘文 朱讓騰 管敏昌

1.浙江省臺(tái)州市黃巖區(qū)城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，浙江臺(tái)州 318020；2.浙江省臺(tái)州恩澤醫(yī)療中心集團(tuán)路橋醫(yī)院，浙江臺(tái)州 318050

痛風(fēng)是由于嘌呤代謝紊亂、尿酸排泄減少所引起的一組疾病，由于尿酸鈉或尿酸結(jié)晶從超飽和的細(xì)胞外液沉積于組織所致的臨床綜合征。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是痛風(fēng)最常見(jiàn)的首發(fā)癥狀，其疼痛性質(zhì)常為刀割或咬噬樣。目前，急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尚無(wú)根治的辦法，主要以對(duì)癥治療為主。國(guó)內(nèi)資料顯示，痛風(fēng)的患病率為0.15%～0.67%[1]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)的變化，痛風(fēng)發(fā)病率逐漸提高，并引起醫(yī)務(wù)及社會(huì)各界的高度重視。本研究應(yīng)用氯諾昔康片治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，鎮(zhèn)痛效果滿(mǎn)意，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

114例系浙江省黃巖區(qū)城區(qū)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心骨科門(mén)診2010年10月～2013年10月收治的患者，所有病例均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)制訂的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。年齡40～70歲，平均（54.53±13.58）歲，病程1～5個(gè)月。將所有患者隨機(jī)分為觀(guān)察組和對(duì)照組，各57例。兩組年齡、性別、病程、發(fā)作次數(shù)等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；②排除合并有其他系統(tǒng)疾病如糖尿病、高血壓、腦血管意外等；③近1周內(nèi)未使用針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的中、西醫(yī)治療藥物；④自愿并簽署知情同意書(shū)；⑤有良好的依從性。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[2]

①年齡在40歲以下，70歲以上者；②妊娠或哺乳期婦女；③對(duì)非甾體抗炎藥有嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)者；④心、肝、腎功能不全；⑤未按規(guī)定用藥，無(wú)法判斷療效或資料不全，影響療效和安全性判斷者；⑥就診前已治療者；⑦同時(shí)應(yīng)用其他藥物者；⑧有活動(dòng)性消化道潰瘍病史或癥狀、哮喘患者；⑨血小板減少或凝血時(shí)間延長(zhǎng)等血液病患者；⑩晚期關(guān)節(jié)重度畸、喪失勞動(dòng)能力者。

1.4 治療方法

兩組患者均囑臥床休息，抬高患肢，避免過(guò)度勞累、緊張、受冷、受濕及關(guān)節(jié)損傷等誘發(fā)因素；飲足夠的水，保持每日尿量在2000 mL以上；碳酸氫鈉片1.0 g，每日3次進(jìn)行堿化尿液；低嘌呤飲食，禁止飲酒，禁食肉湯、動(dòng)物內(nèi)臟等；取活動(dòng)量為日常訓(xùn)練負(fù)荷量的1/3，逐漸增加關(guān)節(jié)活動(dòng)度。

對(duì)照組：布洛芬緩釋膠囊（0.3 g×20片，中美天津史克制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10900089）1粒/次，2次/d，療程2周；觀(guān)察組：氯諾昔康片（8 mg×6片，長(zhǎng)春遠(yuǎn)大國(guó)奧制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070206）8～16 mg/次，2次/d，飯后服，療程2周。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]

①臨床控制：關(guān)節(jié)疼痛完全消失，受累關(guān)節(jié)活動(dòng)自如，治療后總積分0～3分；②顯效：關(guān)節(jié)疼痛基本消失，僅余輕微關(guān)節(jié)疼痛或活動(dòng)受限，治療后總積分減少2/3以上；③有效：關(guān)節(jié)疼痛改善，但活動(dòng)仍受限，治療后總積分減少1/3～2/3；④無(wú)效：癥狀和體征無(wú)明顯改善，治療后總積分減少不足1/3。有效率=（臨床控制+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.6 疼痛評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[4]

疼痛評(píng)定采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS），評(píng)分表上繪有1條標(biāo)尺，兩端分別為“0”分端和“10”分端，0分表示無(wú)痛，10分代表難以忍受的最劇烈的疼痛，＜3分為良好，3～4分為基本滿(mǎn)意，≥5分為差。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后疼痛積分比較

治療前兩組疼痛積分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.45，P ＞ 0.05）；經(jīng)治療后，兩組疼痛積分比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.50，P＜0.01）。提示觀(guān)察組癥狀明顯較對(duì)照組改善。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后疼痛積分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后疼痛積分比較（分，±s）

組別 例數(shù) 治療前 治療后對(duì)照組觀(guān)察組57 57 6.63±2.34 6.84±2.58 3.94±1.19 2.76±1.27 t值 P值0.45＞0.05 5.50＜0.01

2.2 兩組治療2周后有效率比較

治療2周后，觀(guān)察組有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.178，P＜0.01）。 見(jiàn)表 3。

表3 兩組治療2周后有效率比較（例）

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

對(duì)照組腹痛3例，嘔吐2例；觀(guān)察組無(wú)出現(xiàn)腹痛，嘔吐1例。

3 討論

痛風(fēng)是以具有自限性和劇烈疼痛為特點(diǎn)的無(wú)菌性炎癥，屬代謝性疾病。關(guān)節(jié)疼痛是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要表現(xiàn)，好發(fā)于第1跖趾關(guān)節(jié)，也可首發(fā)累及踝、膝等大關(guān)節(jié)，為風(fēng)濕性疾病的范疇[5]。痛風(fēng)的發(fā)生是由于關(guān)節(jié)內(nèi)尿酸濃度過(guò)飽和形成結(jié)晶，當(dāng)尿酸濃度超過(guò)了尿酸的溶解度，尿酸即可在軟骨、滑膜及周?chē)M織沉積，作為異物進(jìn)而觸發(fā)機(jī)體固有免疫反應(yīng)，發(fā)生滑膜血管擴(kuò)張、通透性升高和白細(xì)胞滲出等病理反應(yīng)，即關(guān)節(jié)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛等急性炎癥癥狀。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎反復(fù)發(fā)作可演變?yōu)槁裕瑖?yán)重者可致受累關(guān)節(jié)功能受限，并影響腎臟等器官功能。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎正常情況下無(wú)臨床癥狀，但當(dāng)遭遇寒冷、創(chuàng)傷及飲酒等理化因素后，尿酸結(jié)晶體脫落進(jìn)入關(guān)節(jié)腔，在細(xì)胞分子水平引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的機(jī)制目前仍不完全清楚。動(dòng)物研究表明[6]，炎性細(xì)胞招募與內(nèi)皮細(xì)胞激活所引發(fā)的炎癥因子白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等釋放和炎性反應(yīng)，在痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的疾病過(guò)程中起著重要作用。目前認(rèn)為，中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并介導(dǎo)的炎性反應(yīng)是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎病理機(jī)制的核心[7]。引起痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎疼痛的內(nèi)源性致痛物質(zhì)主要有5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素（NE）、組胺、前列腺素、緩激肽，各種炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子相互協(xié)同、誘生，通過(guò)刺激局部感受神經(jīng)末梢外周感受器產(chǎn)生很強(qiáng)的致痛效應(yīng)。

目前治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作多以?xún)?nèi)科方法為主，常用的藥物有秋水仙堿、糖皮質(zhì)激素、非甾體類(lèi)抗炎藥物。秋水仙堿雖控制癥狀迅速而有效，但副作用大，50%～80%的患者出現(xiàn)胃腸道副作用；而降尿酸藥物不僅沒(méi)有抗炎止痛作用，而且還會(huì)促使關(guān)節(jié)內(nèi)痛風(fēng)石表面溶解，形成不溶性結(jié)晶而加重炎性反應(yīng)；糖皮質(zhì)激素可增加股骨頭壞死發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；非甾體類(lèi)抗炎藥是目前臨床治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的常用藥物，傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥主要包括吲哚美辛 （消炎痛）、芬必得、炎痛喜康等，主要通過(guò)阻斷花生四烯酸形成前列腺素，從而抑制前列腺素引起的炎性反應(yīng)，可有效地緩解以疼痛為主的癥狀[8]。傳統(tǒng)非甾體類(lèi)抗炎藥長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)造成消化系統(tǒng)和腎臟損害等不良反應(yīng)的發(fā)生，主要包括胃潰瘍、出血、穿孔，腎功能衰竭，水鈉潴留和水腫等。

氯諾昔康為噻嗪類(lèi)衍生物，是一種新型中效非甾體類(lèi)抗炎鎮(zhèn)痛藥，屬選擇性環(huán)氧化酶-2（COX-2）抑制劑。氯諾昔康鎮(zhèn)痛機(jī)制主要包括：①通過(guò)抑制前列腺素的合成直接產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[9]；②降低外周和中樞痛覺(jué)敏感度、減輕炎性反應(yīng)，從而降低疼痛程度[10]；③激活神經(jīng)內(nèi)啡肽系統(tǒng)，促進(jìn)內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛和抗炎作用[11]。任錕等[12]報(bào)道，氯諾昔康不僅能明顯減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥用量，增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果，還可降低術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的副作用，并具有良好的耐受性，提示氯諾昔康可以在脊髓和外周有效抑制前列腺素的合成。余功敏[13]應(yīng)用氯諾昔康治療骨科術(shù)后疼痛，亦取得了顯著效果。本研究也顯示，對(duì)照組疼痛評(píng)分為（3.94±1.19）分，觀(guān)察組疼痛評(píng)分為（2.76±1.27）分，觀(guān)察組疼痛明顯較對(duì)照組減輕 （t=5.50，P＜0.01）；兩組療效比較，對(duì)照組有效率為78.9%，觀(guān)察組有效率為96.5%，提示氯諾昔康治療效果顯著優(yōu)于布洛芬緩釋膠囊（χ2=20.178，P ＜ 0.01），與文獻(xiàn)[13]基本一致。提示氯諾昔康治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛效果確切，值得骨科門(mén)診推廣應(yīng)用。

有資料顯示[14]，選擇性COX-2抑制劑與傳統(tǒng)的非選擇性非甾體類(lèi)抗炎藥相比，對(duì)胃腸毒性更小。病理研究發(fā)現(xiàn)，氯諾昔康口服1～2周后行胃鏡檢查，胃黏膜損傷顯著少于傳統(tǒng)的非甾體類(lèi)抗炎藥，有良好的胃腸道安全性[15]。然而，Maiden等[16]卻發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)NSAIDs和COX-2抑制劑的長(zhǎng)期使用者中，小腸損傷的發(fā)生率并沒(méi)有差別。本研究也顯示，對(duì)照組腹痛3例，嘔吐2例；觀(guān)察組無(wú)出現(xiàn)腹痛，嘔吐1例，提示氯諾昔康短期應(yīng)用治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，副作用較少。VIGOR試驗(yàn)將選擇性COX-2抑制劑治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎雙盲研究發(fā)現(xiàn)，選擇性COX-2抑制劑口服9個(gè)月會(huì)顯著增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)[17-19]。由于本研究中例數(shù)相對(duì)較少，且兩組口服時(shí)間較短，氯諾昔康不良事件是否較布洛芬緩釋膠囊少，還需要進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)。

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