替米沙坦治療老年原發(fā)性高血壓患者的臨床效果

王珊珊河南省人民醫(yī)院高血壓科，河南鄭州 450003

高血壓病發(fā)病率高，是缺血性心腦血管疾病的獨(dú)立危險因素，但迄今為止，它的發(fā)病機(jī)制仍不清楚。高血壓的發(fā)生涉及多種因素，病理生理變化十分復(fù)雜。最近高血壓與炎癥的關(guān)系越來越受到重視，成為研究的熱點(diǎn)。替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑[1]。替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久[2]。本研究通過血清學(xué)檢測老年原發(fā)性高血壓（EH）患者血清中超敏 C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、纖維蛋白原（FIB）、白細(xì)胞介素 6（IL-6）、白細(xì)胞介素 18（IL-18）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的蛋白水平，探討炎癥因子在EH發(fā)病機(jī)制中的作用及其相關(guān)性，為臨床用藥提供指導(dǎo)和新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年6月～2014年1月來河南省人民醫(yī)院就診的EH患者60例作為替米沙坦組，男31例，平均年齡（64.3±2.8）歲，女 29 例，平均年齡（66.1±3.6）歲；血壓≥140/90 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）， 符合1999年WHO/ISH高血壓治療指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)；包括既往有高血壓史、目前正在使用降壓藥及血壓正常者。除外繼發(fā)性高血壓，嚴(yán)重心、肝、腎功能不全，近期感染，惡性腫瘤及結(jié)締組織病等與炎癥相關(guān)疾病。選擇同期體檢健康老年人作為正常對照組 （30例）：男15 例，平均年齡（64.2±2.6）歲，女 15 例，平均年齡（66.4±2.9）歲。兩組性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

替米沙坦組給予替米沙坦（上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，批號 303550）80 mg，1次/d，療程 6個月。

1.3 實(shí)驗(yàn)試劑及儀器

實(shí)驗(yàn)試劑：hs-CRP、FIB、IL-6、IL-18、ICAM-1 和TNF-α試劑盒購于南京建成生物有限公司。使用儀器：Bioteik酶標(biāo)儀；全自動血凝分析儀CA-7000；標(biāo)準(zhǔn)水銀柱測壓計(jì)。

1.4 檢測指標(biāo)

1.4.1 血清中hs-CRP的水平 對正常對照組和替米沙坦組治療前、治療6個月后分別空腹采血。采用免疫比濁法，嚴(yán)格按照試劑盒方法操作。

1.4.2 血清中FIB的水平 對正常對照組和替米沙坦組治療前和治療6個月后分別空腹采血。采用全自動血凝分析儀CA-7000檢測，嚴(yán)格按照試劑盒方法操作。

1.4.3 血清中 IL-6、IL-18、ICAM-1和 TNF-α的水平 對正常對照組和替米沙坦組治療前、治療6個月后分別空腹采血。采用ELISA法，嚴(yán)格按照試劑盒方法操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組收縮壓和舒張壓水平的變化比較

替米沙坦組治療前與正常對照組相比較，其舒張壓、收縮壓水平均顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。替米沙坦組治療6個月后：與正常對照組比較，患者舒張壓、收縮壓明顯下調(diào)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前相比，舒張壓、收縮壓水平均明顯下調(diào)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組收縮壓和舒張壓水平的變化比較（mm Hg，±s）

表1 兩組收縮壓和舒張壓水平的變化比較（mm Hg，±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01；與本組治療前比較，#P＜0.01；1 mm Hg=0.133 kPa

組別 例數(shù) 收縮壓 舒張壓正常對照組替米沙坦組治療前治療6個月后30 60 111.06±3.2881.92±3.44 161.38±8.26*119.62±9.41#110.15±6.73*82.08±2.43#

2.2 兩組血清中hs-CRP和FIB水平的變化比較

與正常對照組相比較，替米沙坦組治療前血清hs-CRP、FIB水平均顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；替米沙坦組治療后血清hs-CRP、FIB水平略升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。替米沙坦組治療6個月后較治療前血清hs-CRP、FIB水平均明顯下調(diào)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 兩組血清中hs-CRP和FIB水平的變化比較（±s）

表2 兩組血清中hs-CRP和FIB水平的變化比較（±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01；與本組治療前比較，#P＜0.01；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白；FIB：纖維蛋白原

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） FIB（g/L）正常對照組替米沙坦組治療前治療6個月后30 60 1.33±0.512.03±0.58 4.58±0.91*1.69±0.74*#5.83±0.98*2.75±0.86*#

2.3 兩組血清中 IL-6、IL-18、ICAM-1和 TNF-α 水平的變化比較

與正常對照組相比較，替米沙坦組治療前患者血清IL-6、IL-18、ICAM-1和TNF-α水平均顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。替米沙坦組治療6個月后：與正常對照組相比較，患者血清IL-6、IL-18、ICAM-1和TNF-α水平略升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）； 較治療前相比， 血清 IL-6、IL-18、ICAM-1 和TNF-α水平均明顯下調(diào)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表 3。

3 討論

近年來高血壓與炎癥的關(guān)系越來越受到重視，有研究已經(jīng)證實(shí)動脈粥樣硬化患者機(jī)體內(nèi)存在慢性炎癥反應(yīng)，因此炎性因子成為研究高血壓發(fā)病機(jī)制的熱點(diǎn)[3]。CRP是介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)的一種由肝臟合成的敏感的急性時相反應(yīng)蛋白，它是反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的一種敏感、可靠指標(biāo)，是獨(dú)立于血脂和血壓的危險因子，可反映冠狀動脈病變的嚴(yán)重程度[4]。CRP能刺激單核細(xì)胞釋放IL-6、IL-1、TNF-α，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生單核細(xì)胞趨化蛋白和ICAM-1等發(fā)揮致炎作用[5]。ICAM-1則可通過介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞、血小板間的起始黏附，促進(jìn)循環(huán)中白細(xì)胞、血小板黏附于血管內(nèi)皮引起炎性反應(yīng)，其可作為內(nèi)皮細(xì)胞受損、內(nèi)皮細(xì)胞活化、炎性反應(yīng)的標(biāo)志[6]。TNF-α可調(diào)節(jié)纖維母細(xì)胞以及心肌細(xì)胞的排列，損傷內(nèi)皮細(xì)胞引起血管功能障礙；IL-6能夠促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集，減少金屬蛋白酶抑制劑生成，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移[7]。IL-18是一種多效應(yīng)的前炎癥細(xì)胞因子，在EH及動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[8]。血液凝血系統(tǒng)活性增強(qiáng)而纖溶系統(tǒng)活性降低是導(dǎo)致動脈粥樣硬化高血壓的主要危險因素之一，這其中起主要作用的是FIB[9]。

表3 兩組血清中 IL-6、IL-18、ICAM-1 和 TNF-α 水平比較（pg/mL，±s）

表3 兩組血清中 IL-6、IL-18、ICAM-1 和 TNF-α 水平比較（pg/mL，±s）

注：與正常對照組比較，*P＜0.01，△P＜0.05；與本組治療前比較，#P＜0.01；IL-6：白細(xì)胞介素-6；IL-18：白細(xì)胞介素-18；ICAM-1：細(xì)胞間黏附分子-1；TNF-α：腫瘤壞死因子-α

組別 例數(shù) IL-6 IL-18 ICAM-1 TNF-α正常對照組替米沙坦組治療前治療6個月后30 60 2.36±0.813.99±0.964.81±0.923.62±0.73 5.16±0.89*3.02±0.73△#6.85±1.01*4.59±0.88△#7.32±1.13*5.66±0.87△#6.61±1.03*4.27±0.64△#

替米沙坦是一種新型的降血壓藥物，是一種特異性血管緊張素Ⅱ受體（ATⅠ型）拮抗劑；替米沙坦替代血管緊張素Ⅱ受體與ATⅠ受體亞型（已知的血管緊張素Ⅱ作用位點(diǎn)）高親和性結(jié)合；替米沙坦在ATⅠ受體位點(diǎn)無任何部位激動劑效應(yīng)，替米沙坦選擇性與ATⅠ受體結(jié)合，該結(jié)合作用持久；替米沙坦對其他受體（包括AT2和其他特征更少的AT受體）無親和力[10]。替米沙坦不抑制人體血漿腎素，亦不阻斷離子通道；替米沙坦不抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶Ⅱ，該酶亦可降解緩激肽作用增強(qiáng)導(dǎo)致的不良反應(yīng)；在人體給予80 mg替米沙坦幾乎可完全抑制血管緊張素Ⅱ引起的血壓升高；抑制效應(yīng)持續(xù)24 h，在48 h仍可測到，首劑替米沙坦后3 h內(nèi)降壓效應(yīng)逐漸明顯。在治療開始后4周可獲得最大降壓效果，并可在長期治療中維持。替米沙坦治療如突然中斷，數(shù)天后血壓逐漸恢復(fù)到治療前水平，而不出現(xiàn)反彈性高血壓。目前研究表明：血管緊張素Ⅱ作用一種前炎癥因子，可以促進(jìn)炎性反應(yīng)，參與活性氧簇的產(chǎn)生，其促炎作用與動脈粥樣硬化的發(fā)展密切相關(guān)[11]。替米沙坦具有抗氧化應(yīng)激和抗細(xì)胞炎癥作用，替米沙坦與其他類抗高血壓藥物相比有以下特點(diǎn)：具有受體作用的專一性，抗高血壓作用顯著，具有良好的利尿作用，能改善心肌狹窄障礙，用藥安全，耐受性良好，每日1次服用方便。因此探索其對炎癥因子的作用效果更有利于指導(dǎo)其臨床用藥。

本研究結(jié)果顯示：治療前替米沙坦組患者與正常對照組相比較，患者舒張壓、收縮壓、血清中hs-CRP、FIB、IL-6、IL-18、ICAM-1 和 TNF-α 水平均顯著升高，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。治療6個月后與正常對照組相比較，患者舒張壓、收縮壓明顯下調(diào)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），血清中 hs-CRP、FIB、IL-6、IL-18、ICAM-1和 TNF-α 略升高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。替米沙坦治療6個月后較治療前舒張壓、收縮壓、血清中 hs-CRP、FIB、IL-6、IL-18、ICAM-1和TNF-α水平均明顯下調(diào)，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；提示替米沙坦在降壓同時具有抗炎療效，對高血壓的治療應(yīng)當(dāng)更加獲益。

[1]付軍，白晶，冷吉燕，等.替米沙坦對原發(fā)性高血壓患者左室肥厚及C反應(yīng)蛋白的干預(yù)作用[J].中國老年病學(xué)雜志，2008，28（19）：1916-1918.

[2]魏君.替米沙坦對左心室肥厚和高敏C反應(yīng)蛋白的干預(yù)[J].中國醫(yī)藥，2010，5（9）：801-802.

[3]李華，白俊云，王紅，等.高血壓聯(lián)合降壓治療與動脈彈性的關(guān)系[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2010，2（4）：232-236.

[4]Ridker PM，Hennekens CH，Buring JE，et al.Creactive protein and other markers of inflammation in the predict-ion of cardiovascular disease in women[J].N Engl J Med，2000，342（12）：836-843.

[5]都健，曾芙蓉，趙玉巖，等.不同糖耐量水平者C反應(yīng)蛋白與內(nèi)皮功能的相關(guān)性研究[J].中華心血管雜志，2006，34（5）：443-444.

[6]黃偌，黃嶄，時振東，等.奧美沙坦對高血壓患者血清hs-CRP、ICAM-1及SCD4OL的影響[J].中國分子心臟病雜志，2007，7（2）：78-80.

[7]朱煥亮，季偉峰，程雅潔.血清CRP、TNF-α和IL-6的水平與頸動脈粥樣硬化癥的關(guān)系[J].放射免疫學(xué)雜志，2011，24（1）：110-111.

[8]許金成，王淑斐，劉華鋒，等.原發(fā)性高血壓患者血漿白細(xì)胞介素18水平的檢測與分析[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2004，22（4）：331-332.

[9]徐長麗，劉春閣，李燕萍.MPV、FIB、ApoAN檢測在老年高血壓腦梗死患者中的臨床意義[J].寧夏醫(yī)學(xué)雜志，2009，31（9）：809-811.

[10]陳遠(yuǎn)剛，陳明.替米沙坦對高血壓合并糖尿病患者血清脂聯(lián)素的影響[J].中國動脈硬化雜志，2008，16（6）：492-494.

[11]李紅輝.替米沙坦對糖尿病合并高血壓患者脂聯(lián)素及胰島素抵抗的影響[J].中國新藥雜志，2006，15（18）：575-577.