乳腺癌新輔助化療的療效與化療前后TOPⅡ表達的關(guān)系

吳丹，袁明，王瓊，殷華芳

(江陰市人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇江陰 214400)

乳腺癌作為女性常見腫瘤，其發(fā)病率呈逐年上升狀態(tài)。我國乳腺癌的發(fā)病率約為42.55/10萬，是女性惡性腫瘤中發(fā)病率第一的腫瘤，成為威脅女性身心健康的常見腫瘤。乳腺癌的傳統(tǒng)治療手段是手術(shù)治療，但是已經(jīng)邁進了綜合治療的時代，綜合治療是一種局部治療和全身治療并重的治療手段?；瘜W(xué)治療是一種全身治療方式，主要是利用抗癌藥物抑制癌細胞分裂從而破壞癌細胞的治療方法。乳腺癌新輔助化療是一種術(shù)前化療，指對非遠處轉(zhuǎn)移性的腫瘤在局部治療前進行的全身性、系統(tǒng)性的細胞毒性藥物治療，有研究報道，乳腺癌新輔助化療達到病理完全緩解率達到4% ～34%［1－2］。以化療作為乳腺癌的第一步治療，習(xí)慣性稱其為新輔助化療［3］，是較好的療效預(yù)測模型，尋找可以準確預(yù)測化療效果的生物學(xué)標志物，從而指導(dǎo)臨床選擇個體化治療方案。TOPⅡ是臨床研究發(fā)現(xiàn)的可能是蒽環(huán)類藥物的潛在作用靶點，應(yīng)可成為預(yù)測蒽環(huán)類化療療效的有效指標［4－5］。本次研究就是利用檢測新輔助化療前后146例乳腺癌患者TOPⅡ表達的變化，探討TOPⅡ表達與新輔助化療的療效，為臨床選擇化療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 對象選擇

選取2008年1月至2013年8月在我院就診的乳腺癌患者146例，均為女性，年齡25～68歲，中位年齡51歲。其中，T2期84例，T3期54例，T4期8例;浸潤性導(dǎo)管癌140例，浸潤性小葉癌6例。所以患者均遵循以下入選標準:(1)腫瘤最大徑均大于3 cm;(2)均自愿行新輔助化療治療;(3)治療前行雙乳彩超及X線檢查，并且粗芯針穿刺明確病理診斷。

1.2 方法

1.2.1 新輔助化療方案

新輔助化療方案為4周期的CEF方案 (環(huán)磷酰胺+表柔比星+5－氟尿嘧啶)，具體方式為:每日靜脈注射環(huán)磷酰胺600 mg/m2，表柔比星60 mg/m2，5－氟尿嘧啶600 mg/m2，3 w為1個周期，4個周期后休息2個周期行手術(shù)治療?；熎陂g均給予支持治療?；煼桨缚筛鶕?jù)患者病情嚴重程度、毒副反應(yīng)情況進行調(diào)整?；颊邔τ盟幥闆r知情同意?；熐凹盎? w后均由高年資臨床醫(yī)師和超聲醫(yī)師根據(jù)病灶的臨床反映及B超測量的腫瘤大小評定，療效判定:主要分為完全緩解、部分緩解、無變化、進展，其中完全緩解又分為病理完全緩解及臨床完全緩解。完全緩解和部分緩解合并為有效，無變化和進展并為無效。

1.2.2 TOPⅡ表達測定

采用免疫組化法檢測化療前后TOPⅡ表達的表達。鼠抗人TOPⅡ單抗、免疫組化試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，化療前以粗芯針穿刺采取病理組織，化療后的標本采取手術(shù)切除的病理標本，免疫組化的操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。結(jié)果判定由兩位有經(jīng)驗的病理醫(yī)師在單盲的情況下評定。TOPⅡ陽性判定標準為細胞核清晰的黃色或棕黃色彌漫性染色，每張切片取10個視野進行觀察，陽性細胞數(shù)大于10%記為陽性表達，陽性細胞數(shù)小于10%記為陰性表達。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

兩組計數(shù)資料比較時采用卡方檢驗、配對卡方檢驗和有序資料秩和檢驗。采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)錄入及統(tǒng)計分析，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1 乳腺癌新輔助化療前 TOPⅡ表達與化療療效的關(guān)系

乳腺癌化療前TOPⅡ表達情況與患者新輔助化療療效有關(guān)，其差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，TOPⅡ表達陽性患者其有效率高于表達TOPⅡ表達陰性患者，見表1。

表1 乳腺癌新輔助化療前TOPⅡ表達與化療療效的關(guān)系

2.2 乳腺癌新輔助化療前后 TOPⅡ表達的改變與化療療效的關(guān)系

乳腺癌患者化療前其TOPⅡ表達情況與化療后的表達情況有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05);并且乳腺癌新輔助化療前后 TOPⅡ表達的改變與化療療效有關(guān)，TOPⅡ表達由陽性轉(zhuǎn)陰性的患者其有效率最高，TOPⅡ表達由陰性轉(zhuǎn)陽性患者其有效率最低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，見表2。

表2 乳腺癌新輔助化療前后TOPⅡ表達的改變與化療療效的關(guān)系

3 討 論

乳腺是由皮膚、纖維組織、乳腺腺體和脂肪組成的，乳腺癌是發(fā)生在乳腺腺上皮組織的惡性腫瘤。乳腺癌中99%發(fā)生在女性，男性僅占1%。乳腺癌的治療主要是手術(shù)切除的方式，乳腺癌新輔助化療是一種手術(shù)前的化療，主要目的為一方面增加乳腺癌患者病理完全緩解率，增加患者保乳的機會，縮小手術(shù)切除范圍，從而改善預(yù)后，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量［6］，新輔助化療另一方面在于尋找能夠預(yù)測化療療效的生物標記物［7］。臨床已發(fā)現(xiàn)TOPⅡ在胃癌、結(jié)直腸腺癌中的表達情況，本次研究主要目的在于研究TOPⅡ在乳腺癌患者中的表達情況，并分析其化療前后的變化情況與化療療效之間的關(guān)系。

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，乳腺癌化療前TOPⅡ表達情況與患者新輔助化療療效有關(guān) (P＜0.05)，TOPⅡ表達陽性患者其有效率高于表達TOPⅡ表達陰性患者;提示TOPⅡ表達陽性患者其對新輔助化療藥物更敏感。并且發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者化療前其TOPⅡ表達情況與化療后的表達情況有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05)，乳腺癌新輔助化療前后TOPⅡ表達的改變與化療療效有關(guān)，TOPⅡ表達由陽性轉(zhuǎn)陰性的患者其有效率最高，TOPⅡ表達由陰性轉(zhuǎn)陽性患者其有效率最低 (P＜0.05)，與國內(nèi)已有研究結(jié)果相近［8］，出現(xiàn)這種結(jié)果可能是由于TOPⅡ是機體內(nèi)重要的核酶，參與遺傳過程，它作為蒽環(huán)類抗癌藥物的潛在靶點與化療藥物相結(jié)合從而抑制腫瘤細胞的復(fù)制增殖，因此TOPⅡ表達陽性患者其化療有效率高于TOPⅡ表達陰性患者。化療前后患者TOPⅡ表達的改變可能是由于治療過程中藥物誘導(dǎo)了增殖的腫瘤細胞重新表達受體，另外治療期間腫瘤細胞的選擇性克隆也是一個原因，即受體陽性或者陰性的細胞選擇性存活［9－10］。由于應(yīng)用化療藥物后，腫瘤由于腫瘤多藥耐藥基因的擴增對藥物不敏感或耐藥，在腫瘤組織中產(chǎn)生GST－Pi、TOPO－Ⅱ和Pgp的含量升高，則對抗癌藥物產(chǎn)生耐藥性［8］462－464［11］，因此 TOPⅡ陽轉(zhuǎn)陰的患者有效率最高，因此TOPⅡ可用于預(yù)測化療療效，為臨床選擇化療方案提供參考。

總而言之，TOPⅡ表達陽性患者新輔助化療療效好，化療前后TOPⅡ表達由陽性轉(zhuǎn)陰性患者其療效最高，TOPⅡ可用于預(yù)測療效的指標。

［1］馬溪近，陳德滇，張季，等.乳腺癌新輔助化療的若干問題［J］.中國社區(qū)醫(yī)師 (醫(yī)學(xué)專業(yè))，2013，15(4):49－50.

［2］李冬云，黃昌杰，湛永滋，等.乳腺癌兩種新輔助化療方案的臨床觀察 (附64例報告) ［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2012，34(9):1215－1216.

［3］封偉亮.乳腺癌新輔助化療療效的評價方法及影響因素分析［D］.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，2009.

［4］陳毅作，陳燦銘，費菲，等.Cathepsin－D和nm23在乳腺癌蒽環(huán)類新輔助化療中療效的預(yù)測價值 ［J］.中國實用外科雜志，2010，30(1):59－62.

［5］馬興媚.乳腺癌新輔助化療療效與ER、PR、Her－2、Ki－67、Topo－Ⅱ表達多因素分析［D］.大連醫(yī)科大學(xué)，2009.

［6］周波，楊德啟，喬新民，等.可手術(shù)乳腺癌新輔助化療后保乳手術(shù)的可行性研究 ［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85(11):769－772.

［7］邵帥，李培峰，柳玉彬，等.乳腺癌新輔助化療療效評價體系［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2012，12(25):4964－4969.

［8］張穎，郭楊，閻雪晶，等.TOPⅡ表達與乳腺癌新輔助化療療效的關(guān)系分析［J］.中國醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2011，40(5):462－464.

［9］趙江濤，胡大為.120例乳腺癌中ER、PR、P53、HER－2、TOPⅡ表達及臨床意義 ［J］.川北醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，27(3):213－215.

［10］牟鵬，厲紅元.乳腺癌新輔助化療的研究進展［J］.中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2011，18(9):1011－1016.

［11］王躍華，李建民，李麗，等.乳腺癌組織中拓撲異構(gòu)酶Ⅱα基因的檢測及臨床應(yīng)用［J］.診斷病理學(xué)雜志，2010，17(6):416－419.