無菌配制系統(tǒng)所存的問題及其保障措施

申志峰

（湖南千山制藥機械股份有限公司，湖南長沙410081）

0 引言

藥液的配制就是按工藝規(guī)程要求把各活性成分、輔料以及溶解成分進行配制，并按順序進行混合，制成批配制溶液，以待下一步的灌裝。配制可以包括固體活性成分的溶解，或者簡單的液體混合，還可以包括更為復(fù)雜的操作，例如乳化或者脂質(zhì)體的形成[1]。

無菌藥品是指法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥[2]。無菌藥品從字面上理解首先應(yīng)該是無菌的，其次應(yīng)該符合藥品安全、有效、均一、穩(wěn)定的特性，在生產(chǎn)過程中應(yīng)最大限度降低微生物、各種微粒和熱原的污染。無菌藥品按生產(chǎn)工藝可分為2類：采用最終滅菌工藝的為最終滅菌產(chǎn)品；部分或全部工序采用無菌生產(chǎn)工藝的為非最終滅菌產(chǎn)品[2]。無菌藥品中的滴眼劑、小容量注射劑、大容量注射劑、凍干粉針劑在生產(chǎn)過程中都需要經(jīng)過配制工序，在配制工序的稱量投料過程，原輔料會暴露在操作環(huán)境中，可以說配制工序是無菌藥品過程質(zhì)量控制的關(guān)鍵，它是直接決定無菌藥品質(zhì)量尤其是非最終滅菌產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序之一。

1 配制工序的污染來源

在配制工序中，原輔料會有一段時間暴露在生產(chǎn)操作環(huán)境中，它是引發(fā)微生物污染和細菌內(nèi)毒素污染風(fēng)險相對較大的環(huán)節(jié)。無菌藥品在配制工序可能會受到的污染來源有下列幾種：物料帶來的污染、人員操作帶來的污染、配制工藝設(shè)計不合理帶來的污染和配制系統(tǒng)帶來的污染等。

1.1 物料帶來的污染

原輔料一般儲存在非潔凈的倉儲區(qū)，由于物流程序設(shè)計不合理，在轉(zhuǎn)移過程中可能將污染物帶入潔凈區(qū)而引起污染，或者原輔料包裝的破損會直接導(dǎo)致原輔料污染。

未對原輔料的微生物和細菌內(nèi)毒素建立控制標(biāo)準(zhǔn)和方法，這些沒有經(jīng)過微生物和細菌內(nèi)毒素含量檢驗的原輔料，其質(zhì)量無疑處于不可控制狀態(tài)，使用這些原輔料將極大地增加無菌藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險。

在無菌工藝中使用非無菌的原輔料生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，這些不純正的原輔料直接帶入大量的雜質(zhì)、不溶性顆粒、微生物和細菌內(nèi)毒素，降低了無菌工藝的可靠性，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量很難得到保障。

稱量用的工器具沒有進行滅菌處理，在原輔料接觸過程中給原輔料接種上細菌，增加藥液除菌過濾前的微生物負荷，間接提高了產(chǎn)品的細菌內(nèi)毒素含量。

1.2 人員操作帶來的污染

人員是無菌藥品生產(chǎn)中主要的污染源，有統(tǒng)計顯示無菌藥品生產(chǎn)過程超過70%的污染來源于人[3]。在藥液配制過程，一方面，通過人員對操作環(huán)境的污染間接影響產(chǎn)品帶菌量；另一方面，在某些生產(chǎn)操作中，操作人員與原輔料或藥液可能相互接觸，從而直接污染產(chǎn)品。

1.3 配制工藝設(shè)計不合理帶來的污染

目前，液體無菌制劑配制工藝有濃配-稀配兩步法和一步法2種[1]。由于使用的原料含有大量雜質(zhì)，采用濃配-稀配兩步法一般會在濃配工序加入活性炭以吸附分子量較大的雜質(zhì)?；钚蕴磕芪诫s質(zhì)也能引起污染，一是活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液后無法祛除，污染藥液；二是活性炭顆粒極細，容易飛入污染潔凈區(qū)和凈化空調(diào)系統(tǒng)，引起整個生產(chǎn)系統(tǒng)的污染。加入的活性炭需在濃配工序進行循環(huán)脫碳，循環(huán)脫碳管線不易清洗和消毒，容易引起污染和交叉污染。在無菌工藝生產(chǎn)中采用濃配-稀配兩步法生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品具有較大的質(zhì)量風(fēng)險。

1.4 配制系統(tǒng)帶來的污染

在無菌工藝中，配制系統(tǒng)直接決定了每一批產(chǎn)品的質(zhì)量。由配制系統(tǒng)自身帶來的污染主要有：配制罐上傳動部件的磨損落下的不溶性微粒、潤滑和密封油脂的泄漏或滲出物[4]、系統(tǒng)在線清洗不徹底的殘留物、在線滅菌不徹底遺留的微生物、系統(tǒng)滅菌后發(fā)生倒灌引起的污染等。

2 常見配制系統(tǒng)所存的問題

配制系統(tǒng)一般由不同功能的罐體、攪拌系統(tǒng)、控制閥門、儀表、工藝管線、過濾器、計量系統(tǒng)等組成，它是無菌生產(chǎn)工藝的起點，直接決定著藥液的質(zhì)量和產(chǎn)品的安全，有時也是引起污染和交叉污染的主要途徑。在無菌生產(chǎn)工藝中，配制系統(tǒng)如果在攪拌裝置、計量方式、藥液輸送方式、過濾器使用等方面的使用方式不科學(xué)，常常容易引起污染和交叉污染，導(dǎo)致系統(tǒng)潛在風(fēng)險增加。

2.1 攪拌裝置

攪拌裝置起到將原輔料在分散介質(zhì)中進行分散混合的作用，目前配制系統(tǒng)常見的方式為上攪拌。上攪拌裝置通過軸將攪拌槳和傳動電機連接起來，軸與罐體連接采用機械密封，密封機構(gòu)通常填充石墨作為潤滑劑。機械密封在長期使用過程中由于熱脹冷縮會出現(xiàn)密封不嚴(yán)的現(xiàn)象，導(dǎo)致潤滑劑滲出污染藥液，增加藥品質(zhì)量風(fēng)險，而且這個過程很難通過肉眼觀察到。

上攪拌裝置的傳動軸通常是偏心安裝的，因為罐頂中央通常為注射用水的入口，以方便清洗時注射用水噴灑均勻，但是如果使用上攪拌裝置，攪拌軸會遮擋一部分噴灑出來的注射用水，在罐壁形成一塊注射用水無法到達的扇面（圖1），導(dǎo)致這部分罐壁無法清洗，這不符合在線清洗的要求，而且濺出的水流也會影響周圍水流的沖擊力。采用上攪拌裝置，配制間需增加高度以方便上攪拌裝置發(fā)生故障時維修，因為上攪拌裝置維修可能需要將攪拌軸拆卸出來，這就需要配制間有足夠高的空間能夠取出攪拌軸，這樣會增加系統(tǒng)長期運行的費用，并且房間高度太高也不方便清潔和潔凈環(huán)境的控制。

圖1 上攪拌裝置不能清洗區(qū)域示意

2.2 計量方式

藥液配制過程需要按工藝規(guī)程，在不同的工藝步驟對藥液進行準(zhǔn)確計量，傳統(tǒng)的配制系統(tǒng)通常采用液位計的方式計量。液位計有玻璃管液位計和新型電磁感應(yīng)式液位計，通過液面的高低判斷罐內(nèi)藥液的容積，它計量精確度不高，通常與藥液有直接接觸，對制造材料也有較高的要求，而這點在藥廠通常會被忽略。玻璃管液位計安裝在罐體外面，與配液罐形成連通器以方便觀察罐內(nèi)液面的變化，但是液位計內(nèi)壁無法噴淋，即在配液罐使用完成后，玻璃管液位計無法進行在線清洗。新型電磁感應(yīng)式液位計安裝在配液罐內(nèi)部，但是清洗時也會形成無法清洗的扇面。隨著制藥工藝和設(shè)備的改進，在無菌工藝設(shè)備上應(yīng)避免使用液位計。

2.3 藥液輸送方式

由于工藝需要，配制完畢混合均勻的藥液需要輸送到下一工序或轉(zhuǎn)移到無菌容器儲存，通常我們會用泵作為藥液輸送的動力。采用泵輸送藥液，泵前端為正壓，泵后端為負壓，泵后管線泄漏會將環(huán)境中的空氣吸入污染藥液。如果流量前后不一致，還需增加回流管線來平衡輸入和輸出的量，例如把藥液輸送給灌裝機。系統(tǒng)使用完畢回流管線需要循環(huán)沖洗，不能夠形成淋洗[4]效果，會影響系統(tǒng)在線清洗的效果。采用泵輸送藥液，由離心泵結(jié)構(gòu)和工作原理可知，藥液輸送殘留量較大，而且在滅菌后泵體會殘留較多的水，影響產(chǎn)品的質(zhì)量。由于回流管線將藥液輸送管線上的過濾器前后聯(lián)通，導(dǎo)致系統(tǒng)沒有明確的無菌界限。如果生產(chǎn)人員操作不當(dāng)，葉輪可能會發(fā)生氣蝕現(xiàn)象，而侵蝕下來的金屬微粒進入藥液，將這樣的系統(tǒng)用于無菌藥品生產(chǎn)會引起很高的產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險。

3 無菌配制系統(tǒng)的保障措施

采用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，在生產(chǎn)全過程都應(yīng)防止各種污染的發(fā)生，配制工序決定了一批產(chǎn)品的初始質(zhì)量特性，沒有一套先進的無菌配制系統(tǒng)就難以保證藥液的質(zhì)量和產(chǎn)品的安全。無菌配制系統(tǒng)必須具備在線清洗和在線滅菌功能，以保證系統(tǒng)清洗和滅菌效果的重現(xiàn)性，它在設(shè)計、安裝和零部件的使用上應(yīng)盡量消除系統(tǒng)內(nèi)的各種殘留，降低系統(tǒng)使用的污染風(fēng)險。

3.1 攪拌裝置

無菌配制系統(tǒng)的攪拌裝置應(yīng)選擇下置磁力攪拌器。下置磁力攪拌器通過磁力傳動，安裝有攪拌電機和攪拌槳的罐底板與罐壁采用焊接的方式連接，攪拌電機和磁力攪拌槳完全隔離，沒有潤滑劑滲漏的風(fēng)險，也不用擔(dān)心因熱脹冷縮而引起滅菌蒸汽泄漏的問題。由于下置磁力攪拌器安裝在配液罐的底部，清洗時不會因為攪拌軸阻擋噴淋的注射用水而影響罐壁的沖洗，形成無法清洗的扇面區(qū)域。攪拌槳一般采用鏤空設(shè)計，無死角方便系統(tǒng)的清潔，如圖2所示。采用下置磁力攪拌器應(yīng)選擇耐高溫的攪拌器，尤其是攪拌器的陰陽軸承應(yīng)能承受高溫（135℃以上），以適應(yīng)在線滅菌和工藝加熱的要求，陰陽軸承材質(zhì)應(yīng)為化學(xué)惰性，無溶出物，不催化藥品分解，同時應(yīng)該經(jīng)過驗證確保其在運行過程中不產(chǎn)生脫落物。

圖2 磁力攪拌器內(nèi)部液流示意圖

3.2 計量方式

無菌配制系統(tǒng)的計量方式應(yīng)首選稱重模塊在線稱量的方式。稱重模塊安裝在配液罐的支腿上，不會對藥液產(chǎn)生任何影響，也不影響配液罐的清洗和滅菌。稱重模塊能夠迅速反應(yīng)罐內(nèi)重量的變化，計量準(zhǔn)確可靠，可以有效地防止漏液跑料事故的發(fā)生，完全避免了使用液位計的諸多缺陷。但是，由于傳統(tǒng)工藝中，配制工序都是按體積計算的，使用稱重模塊計量需要對生產(chǎn)工藝進行相應(yīng)變更，以適應(yīng)硬件的需要。

3.3 藥液輸送方式

無菌配制系統(tǒng)應(yīng)采用無菌壓縮氣體作為藥液輸送的動力來源，這樣可以有效避免因使用泵作為藥液輸送動力時系統(tǒng)內(nèi)藥液的殘留，解決系統(tǒng)清洗滅菌不徹底和回流管線無法滅菌等一系列問題。采用無菌壓縮氣體作為藥液輸送動力，藥液在系統(tǒng)內(nèi)密閉正壓運行，產(chǎn)品不會因系統(tǒng)密封等問題受到污染，最大限度地降低質(zhì)量風(fēng)險和生產(chǎn)成本。無菌壓縮氣體應(yīng)該是無菌、無油、無水、無塵的，但目前還沒有一個統(tǒng)一且嚴(yán)格的無菌壓縮氣體標(biāo)準(zhǔn)，只能參考《GB/T 13277—2008壓縮氣體》和《ISO 8573—2001壓縮氣體》制定相應(yīng)的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和檢測方法。

3.4 其他

無菌配制系統(tǒng)對閥門的選型和安裝、工藝管線的布局、施工和安裝、在線滅菌溫度監(jiān)測點的設(shè)置等都有特殊的要求。例如，公用介質(zhì)分配閥門應(yīng)優(yōu)先使用T型閥（圖3），以最大限度地降低盲管長度。

圖3 T型閥內(nèi)部結(jié)構(gòu)示意圖

無菌配制系統(tǒng)上采取的所有措施，其最終的目的都是為了最大限度地降低系統(tǒng)的殘留和使用的質(zhì)量風(fēng)險，確保患者的用藥安全。

4 無菌配制系統(tǒng)的確認(rèn)和驗證

確認(rèn)和驗證是制藥企業(yè)基本的質(zhì)量活動，并且已經(jīng)成為法規(guī)要求。確認(rèn)與驗證的范圍和定義有所不同：確認(rèn)主要針對設(shè)備、人員和供應(yīng)商，而驗證則是將經(jīng)過確認(rèn)的人員、設(shè)備、物料、軟件、程序等整合在一起，證明整個工藝或方法能夠達到既定目的[5]。無菌配制系統(tǒng)的確認(rèn)和驗證也應(yīng)符合這一要求。

4.1 確認(rèn)

用戶需求標(biāo)準(zhǔn)（簡稱URS）在驗證中處于最為基礎(chǔ)的地位，也是進行其他驗證的準(zhǔn)繩[6]，無菌配制系統(tǒng)的URS編寫應(yīng)結(jié)合公司生產(chǎn)工藝的要求、國家相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)法規(guī)要求、公用設(shè)備設(shè)施的要求、公司對系統(tǒng)安裝施工、文件、服務(wù)和培訓(xùn)等的要求提出具體而詳細的標(biāo)準(zhǔn)。設(shè)計確認(rèn)是用戶與系統(tǒng)的供應(yīng)商協(xié)商確定無菌配制系統(tǒng)的設(shè)計符合用戶需求標(biāo)準(zhǔn)。

無菌配制系統(tǒng)的安裝確認(rèn)包括：收集查驗無菌配制系統(tǒng)相關(guān)技術(shù)文件并歸檔；檢查施工人員資質(zhì)和相關(guān)設(shè)備設(shè)施并形成文件記錄；檢查無菌配制系統(tǒng)各部件的安裝施工；關(guān)鍵部件的材質(zhì)材料確認(rèn)和表面光潔度確認(rèn)；壓力測試、管線清洗和鈍化確認(rèn)等活動。

無菌配制系統(tǒng)的運行確認(rèn)包括按照批準(zhǔn)的運行確認(rèn)方案確認(rèn)系統(tǒng)各項運行參數(shù)符合要求。

無菌配制系統(tǒng)的性能確定，即結(jié)合配制系統(tǒng)清潔效果驗證、滅菌效果驗證、培養(yǎng)基灌裝模擬試驗和生產(chǎn)工藝驗證檢查配制系統(tǒng)的各項性能。

4.2 驗證

無菌配制系統(tǒng)的驗證包括配制系統(tǒng)清潔效果驗證、滅菌效果驗證、培養(yǎng)基灌裝模擬試驗和生產(chǎn)工藝驗證。通常用無菌生產(chǎn)工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，藥液配制過濾后需要保存在無菌儲罐內(nèi)無菌存放一段時間直至產(chǎn)品灌裝完畢，企業(yè)應(yīng)該驗證產(chǎn)品的最長無菌存放時間。國際制藥工程組織（ISPE）在《制藥工程基準(zhǔn)指南系列——無菌生產(chǎn)設(shè)施》中指出，在某些情況下，有必要將除菌過濾后的料液保存在貯罐里，保持無菌狀態(tài)，然后從貯罐為灌裝機供料。如果產(chǎn)品以這樣的方式儲存，應(yīng)當(dāng)驗證產(chǎn)品在最長的儲存時間內(nèi)仍保持無菌[7]。

總之，無菌配制系統(tǒng)的確認(rèn)和驗證是藥品生產(chǎn)企業(yè)驗證體系的一部分，它也沒有一個嚴(yán)格的劃分，確認(rèn)和驗證的范圍和程度應(yīng)根據(jù)風(fēng)險評估的結(jié)果確認(rèn)[7]。

5 配制工藝的選擇

目前國內(nèi)無菌藥品生產(chǎn)配制工藝有濃配-稀配兩步法和一步配制法2種工藝。采用濃配-稀配兩步法工藝通常是由于使用的原輔料不純，原輔料中夾帶不溶性微粒、熱原、微生物，這些雜質(zhì)在制劑工廠很難通過有效的手段除去，目前企業(yè)普遍只是簡單地在濃配過程中添加活性炭對溶液中的內(nèi)毒素進行吸附，而且活性炭的吸附效果也沒有經(jīng)過驗證。配制過程中添加活性炭通過循環(huán)脫碳去除，活性炭可以吸附分子量較大的雜質(zhì)，如細菌內(nèi)毒素，但是活性炭中的可溶性雜質(zhì)進入藥液后不易除去，還會污染潔凈區(qū)和凈化空調(diào)系統(tǒng)[1]，引起污染和交叉污染。

目前，工業(yè)發(fā)達國家已普遍淘汰了加活性炭濃配-過濾-稀配的傳統(tǒng)工藝，而采用不加活性炭的一步配制工藝。一步配制法避免了傳統(tǒng)工藝的風(fēng)險[1]。采用一步配制法的前提是有穩(wěn)定可靠的無菌原料供應(yīng)?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）附錄1：無菌藥品》第52條指出，應(yīng)當(dāng)盡可能減少物料的微生物污染程度。必要時，物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)當(dāng)包括微生物限度、細菌內(nèi)毒素或熱原檢查項目[2]。采用無菌工藝生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品，應(yīng)制定嚴(yán)格的原輔料的微生物限度、細菌內(nèi)毒素控制指標(biāo)，以降低生產(chǎn)過程的微生物和細菌內(nèi)毒素的荷載，降低產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險，目前普遍采用的100 CFU/g的微生物控制指標(biāo)是不可接受的。

綜上所述，在無菌工藝中使用無菌配制系統(tǒng)生產(chǎn)非最終滅菌產(chǎn)品應(yīng)該采用一步配制工藝，這樣更有利于產(chǎn)品的質(zhì)量控制。

6 結(jié)語

基于質(zhì)量源于設(shè)計的理念，在無菌藥品生產(chǎn)的開始就采用先進的工藝和設(shè)備，是無菌工藝成功的關(guān)鍵和產(chǎn)品質(zhì)量的有力保障。很多企業(yè)往往因重視終端灌裝設(shè)備忽略配制系統(tǒng)而導(dǎo)致無菌工藝失敗，例如采用先進的吹、灌、封三合一設(shè)備灌裝，而配制系統(tǒng)卻不能夠?qū)崿F(xiàn)在線清洗和滅菌，同時使用質(zhì)量不符合要求的原輔料，在灌裝開始前細菌內(nèi)毒素就已經(jīng)超標(biāo)，怎么能生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品呢？目前已經(jīng)出現(xiàn)一次性使用配液系統(tǒng)，無需清潔和滅菌驗證，小批量配液使用靈活方便，還有新型活性炭過濾器和超濾工藝也進入配制應(yīng)用領(lǐng)域，這些新技術(shù)、新工藝將促使配制系統(tǒng)的持續(xù)革新。

無菌工藝作為產(chǎn)品質(zhì)量最難控制的制藥工藝之一，在工藝設(shè)計和設(shè)備選型上應(yīng)考慮整個工藝的完整性，這樣才能降低風(fēng)險，保證生產(chǎn)藥品的質(zhì)量安全。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP指南（無菌藥品）［M］.中國醫(yī)藥科技出版社，2011

［2］中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］

［3］陳西勇，于淑渤，梁宏.無菌藥品生產(chǎn)發(fā)生微生物污染的因素分析（上）［J］.首都醫(yī)藥，2009（3）

［4］周立法.藥液配制系統(tǒng)的無菌質(zhì)量保證措施［J］.機電信息，2012（35）

［5］劉禹.制藥設(shè)備URS、IQ、OQ和PQ的組織和連接［J］.醫(yī)藥工程設(shè)計，2008，29（3）

［6］田耀華.制藥機械URS的概念與要素［J］.機電信息，2008（17）

［7］ISPE.制藥工程基準(zhǔn)指南系列——無菌生產(chǎn)設(shè)施［S］