制劑廠如何開(kāi)展工藝安全管理工作

顧 鋒

（中美上海施貴寶制藥有限公司，上海200240）

1 為什么要進(jìn)行工藝安全管理

工藝安全管理（Process Safety Management，PSM）是通過(guò)對(duì)系統(tǒng)的識(shí)別與評(píng)估來(lái)減少或防止在工藝、程序或設(shè)備出錯(cuò)時(shí)可能出現(xiàn)的化學(xué)釋放。PSM專注于預(yù)防重大工藝事故，如火災(zāi)、爆炸和有毒化學(xué)品的泄漏等。

制劑廠在工藝中使用危險(xiǎn)化學(xué)品，如制?；虬鹿に囍械囊掖?，使用干式除塵器捕集粉塵、設(shè)備操作過(guò)程中產(chǎn)生的靜電等都可能引起爆炸，甚至從塑料袋中倒出細(xì)粉的過(guò)程都可以產(chǎn)生爆炸。但是，我國(guó)以往對(duì)制劑廠的工藝安全問(wèn)題關(guān)注較少，如何像化工廠、煉油廠、天然氣加工廠和海上鉆井平臺(tái)那樣開(kāi)展人人參與的工藝安全活動(dòng)是制劑廠EHS（環(huán)境、健康和安全）管理的重要課題。

2 工藝安全管理程序的要素

PSM程序通常被認(rèn)為包含14個(gè)要素：

（1）工藝安全信息（Process Safety Information，PSI）。工藝安全信息文件包內(nèi)包含對(duì)工藝流程或運(yùn)行的描述。它為確定和理解工藝過(guò)程中包含的危險(xiǎn)提供了基礎(chǔ)，主要包括活性藥物成分API和危險(xiǎn)化學(xué)品的危害信息、工藝技術(shù)和工藝設(shè)備信息等，可以利用這些信息設(shè)計(jì)設(shè)備、編寫(xiě)操作和維修程序、培訓(xùn)人員等，屬于工藝危險(xiǎn)的信息包括以下內(nèi)容：毒性信息、允許暴露極限、物理數(shù)據(jù)、反應(yīng)數(shù)據(jù)、腐蝕性數(shù)據(jù)、粉塵爆炸數(shù)據(jù)、熱危害數(shù)據(jù)、混合工藝物料的影響。

（2）員工參與（Employee Involvement，EI）。員工參與包括工廠員工和承包商。對(duì)于操作以及新指定的參與PSM覆蓋的工藝操作的每個(gè)員工，必須經(jīng)過(guò)工藝流程及操作規(guī)程的培訓(xùn)。

（3）工藝危害分析（Process Hazard Analysis，PHA）。工藝危害分析是用于識(shí)別、評(píng)估和制定出控制與高危險(xiǎn)工藝相關(guān)的重大危險(xiǎn)的方法。工藝危害分析需鑒別已知的和未知的危險(xiǎn)事件，鑒別有害物料和有害工藝過(guò)程，確定行動(dòng)計(jì)劃消除和/或降低伴隨危害的風(fēng)險(xiǎn)，尋求達(dá)到多部門(mén)/技術(shù)認(rèn)同的危害控制，記錄立即行動(dòng)的結(jié)果，并歸檔以備后用。

（4）操作規(guī)程（Operating Procedures，OP）。操作規(guī)程必須能夠使人員清楚地了解安全操作的詳細(xì)操作參數(shù)和極限值，且是與工藝安全信息（PSI）一致的，還包括個(gè)人防護(hù)用品（PPE）。

（5）培訓(xùn)（Training）。只有經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的和有能力執(zhí)行工作的員工才能安全操作工藝設(shè)備和機(jī)器。

（6）承包商管理（Contractors）。確保每個(gè)承包商員工具有必要的技能和資格來(lái)安全地從事合同規(guī)定的工作，并定期評(píng)估承包商的安全表現(xiàn)。

（7）啟動(dòng)前安全檢查（Pre-startup Safety Review，PSSR）。啟動(dòng)前安全檢查為新的和改造過(guò)的設(shè)備提供最終檢查，以確保所有適用的工藝安全要素的要求都得到滿足，并且設(shè)備可以安全操作。啟動(dòng)前安全檢查應(yīng)按照需要由生產(chǎn)（包括操作工）、設(shè)備、維護(hù)的合適的安全部門(mén)的代表組成的專業(yè)小組來(lái)完成。

（8）設(shè)備完整性（Mechanical Integrity，M I）。在設(shè)備自安裝直至拆除的整個(gè)使用期內(nèi)，保持系統(tǒng)的完整性和持續(xù)改善并控制危害。工藝材料爆炸的遏制和預(yù)防取決于使用設(shè)備的完整性。

（9）動(dòng)火作業(yè)（HotWork）。

（10）變更管理（Management of Change，MOC）。工藝變更可能會(huì)使原先的危害評(píng)估失效，并帶來(lái)新的危險(xiǎn)。因此，所有對(duì)于已形成技術(shù)文件的工藝變更必須進(jìn)行審核。涉及的變更包括工藝化學(xué)品、技術(shù)方法、設(shè)備、操作規(guī)程和影響PSM涵蓋的工藝設(shè)施等。

（11）事故調(diào)查（Incident Investigation）。調(diào)查每個(gè)工藝事故導(dǎo)致或可能導(dǎo)致的嚴(yán)重傷害環(huán)境或資產(chǎn)損壞的事件。調(diào)查必須評(píng)估根本原因，以確定避免日后發(fā)生同類事故的防范措施。

（12）應(yīng)急響應(yīng)（Emergency Planning and Response，ERP）。需要有深入的計(jì)劃來(lái)處理潛在的緊急事件，這樣可以得到現(xiàn)場(chǎng)的有效響應(yīng)以及來(lái)自社會(huì)的適當(dāng)?shù)膸椭?，以減輕對(duì)人、環(huán)境和設(shè)施的影響，包括根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制定應(yīng)急預(yù)案和演練計(jì)劃，并定期進(jìn)行演練。

（13）符合性審計(jì)（Compliance Audits）。審計(jì)為衡量實(shí)際工作情況是否符合已建立的PSM體系提供一種手段，用現(xiàn)場(chǎng)觀察的信息來(lái)比較已建立的體系的執(zhí)行情況。

（14）商業(yè)保密（Trade Secrets）。

上述要素之間是相互關(guān)聯(lián)的。例如，工程師希望改變運(yùn)行條件，首先他必須使用變更管理（要素10），這可能要求他進(jìn)行危害和可操作性分析（要素3），進(jìn)行危害分析需要員工參與（要素2）。然后，需要更新工藝安全信息（要素1），緊接著更新作業(yè)程序（要素4），針對(duì)新的操作條件培訓(xùn)操作員（要素5），或許需要通知供應(yīng)商（要素6），在新作業(yè)條件下運(yùn)行前進(jìn)行啟動(dòng)前安全審查（要素7），最后更新檢查程序，進(jìn)行符合性審計(jì)（要素13）。

3 工藝危害分析

在實(shí)踐中，制劑廠開(kāi)展工藝安全管理活動(dòng)可以抓住關(guān)鍵的要素（即工藝危害）分析。其步驟為：識(shí)別PSM涵蓋的工藝→危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分析→工藝危害分析→采取措施。

3.1 識(shí)別PSM涵蓋的工藝

PSM覆蓋的工藝是指那些能造成重大風(fēng)險(xiǎn)的事故，包括人員受傷、重大環(huán)境損害、財(cái)產(chǎn)損害或業(yè)務(wù)損失，這些事故是由與制藥工藝相關(guān)的火災(zāi)、爆炸或危險(xiǎn)化學(xué)品的釋放所引起的。制劑廠PSM涵蓋的工藝包括如下內(nèi)容：

3.1.1 可燃液體的操作工藝

由于從單個(gè)容器中擴(kuò)散大量的可燃液體，因此工藝操作具有火災(zāi)和爆炸的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2 可燃性粉塵的操作工藝

帶有可燃性粉塵的粉末操作過(guò)程被認(rèn)為有粉塵爆炸的危害，比如，干燥器（流化床干燥器、噴霧干燥器、錐形干燥器等）操作；粉末轉(zhuǎn)移與運(yùn)送系統(tǒng)；散裝粉末在桶、布袋或散裝容器的裝料操作；粉末混合和攪拌操作。

3.1.3 化學(xué)反應(yīng)過(guò)程

中間體和藥物開(kāi)發(fā)試驗(yàn)中的工藝操作，其可燃性液體、反應(yīng)性化學(xué)物質(zhì)以及醫(yī)藥原料在操作過(guò)程中轉(zhuǎn)化。

3.1.4 集中酸堿系統(tǒng)

化學(xué)反應(yīng)/中和、在線清潔系統(tǒng)以及廢水處理，有強(qiáng)酸強(qiáng)堿從集中的管網(wǎng)分送到工藝操作系統(tǒng)。

3.1.5 高強(qiáng)效化合物

高強(qiáng)強(qiáng)效化合物的工藝過(guò)程需要特別的控制設(shè)計(jì)。

3.1.6 放射性同位素操作工藝

有放射性物質(zhì)產(chǎn)生，需有隔開(kāi)和隔離的操作過(guò)程。

3.1.7 生物復(fù)合工藝的操作工藝

生物工藝設(shè)施的操作存在潛在的危險(xiǎn)，包括與轉(zhuǎn)基因生物的接觸以及單元操作經(jīng)常使用蒸汽消毒和集中酸堿系統(tǒng)的在線清洗。

3.1.8 輔助工藝的操作工藝

由于與工藝操作的互相結(jié)合，輔助生產(chǎn)支持設(shè)備（如熱氧化器、碳吸附器、液體廢物焚化爐、有機(jī)污泥干燥器等）表現(xiàn)出獨(dú)特的危險(xiǎn)。

3.1.9 其他

其他含有害性或活性藥物粉塵（如對(duì)職業(yè)健康、環(huán)境有影響）的操作工藝。

3.2 工藝危害發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)分析

工藝危害分析可以通過(guò)工藝過(guò)程和設(shè)備發(fā)生EHS事故的可能性和嚴(yán)重性著手，然后根據(jù)可能性和嚴(yán)重性建立風(fēng)險(xiǎn)矩陣，再?zèng)Q定如何進(jìn)行工藝安全研究。事故的可能性和嚴(yán)重性可根據(jù)企業(yè)以往的工藝、設(shè)備的操作情況，或者借助于同行的同類情況。如果是研究開(kāi)發(fā)階段的新產(chǎn)品工藝和設(shè)備，或者工業(yè)、行業(yè)中無(wú)相關(guān)的信息，就需要請(qǐng)專業(yè)單位做某工藝條件下（如制粒）粉塵爆炸的試驗(yàn)，根據(jù)測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行可能性和嚴(yán)重性的分析。

表1為主要可能性等級(jí)和描述（舉例）。表4為根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)矩陣采取的反應(yīng)行動(dòng)和職責(zé)。

表3 風(fēng)險(xiǎn)矩陣

3.3 工藝危害分析（PHA）

3.3.1 主要的工藝危害分析方法

（1）“如果怎樣，將會(huì)怎樣？”也稱故障假設(shè)分析方法；

表1 主要可能性等級(jí)和描述（舉例）

表2為主要嚴(yán)重性（后果）等級(jí)和描述（舉例）。

（2）檢查表；（3）危險(xiǎn)及可操作性研究；（4）失敗模式及效

表2 主要嚴(yán)重性（后果）等級(jí)和描述（舉例）

表3為風(fēng)險(xiǎn)矩陣。

果分析；（5）錯(cuò)誤樹(shù)狀分析。

表4 根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)矩陣采取的反應(yīng)行動(dòng)和職責(zé)

3.3.2 典型的工藝危害分析內(nèi)容

（1）工藝重要危險(xiǎn)情況的鑒定；（2）工程及管理控制失敗后的潛在后果；（3）造成前次事故災(zāi)難性結(jié)果潛在原因的判定；（4）任何可以控制工藝危險(xiǎn)的保護(hù)/緩解功能的判定（包括工程以及行政控制手段）；（5）設(shè)施選址合理（對(duì)于新的工藝地點(diǎn)或車間建造）；（6）減少人為因素，比如操作工失誤；（7）可能的安全和健康影響范圍的定性評(píng)價(jià)。

3.3.3 工藝危害分析的途徑

（1）根據(jù)工藝為主線進(jìn)行分析，即根據(jù)某產(chǎn)品的工藝路線，如稱量、制粒、總混、壓片、包衣，對(duì)每個(gè)工藝使用的設(shè)備，包括輔助設(shè)備、除塵設(shè)備要逐一進(jìn)行分析。（2）根據(jù)設(shè)備為主線進(jìn)行分析，即根據(jù)每臺(tái)設(shè)備（包括輔助設(shè)備、除塵設(shè)備）對(duì)應(yīng)的每個(gè)產(chǎn)品逐一進(jìn)行分析，如產(chǎn)品A、B、C均使用某種設(shè)備，那么對(duì)這臺(tái)設(shè)備進(jìn)行工藝危害分析時(shí)要分析3種情況。對(duì)這2種途徑進(jìn)行工藝危害分析得出的結(jié)論是一致的。

3.3.4 工藝危害分析的程序

工藝危害分析需由1個(gè)合格的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行，成員必須有工程和工藝操作的專長(zhǎng)人員，包括至少有1個(gè)操作工參與，至少有1個(gè)團(tuán)隊(duì)成員精通PHA的應(yīng)用方法，使用工業(yè)公認(rèn)的方法決定和評(píng)估所分析的工藝危險(xiǎn)性。

根據(jù)《生產(chǎn)過(guò)程危險(xiǎn)和有害因素分類與代碼》（GB/T13861—1992）的規(guī)定，識(shí)別的危害因素分為6大類：（1）物理性危險(xiǎn)、有害因素；（2）化學(xué)性危險(xiǎn)、有害因素；（3）生物性危險(xiǎn)、有害因素；（4）心理、生理性危險(xiǎn)、有害因素；（5）行為性危險(xiǎn)、有害因素；（6）其他危險(xiǎn)、有害因素。

3.4 識(shí)別危害后采取的措施

采取的措施依次為：工程控制、工藝改進(jìn)、管理控制、個(gè)人防護(hù)用品改進(jìn)。

4 工藝危害分析舉例

采用以工藝為主線進(jìn)行產(chǎn)品A的工藝危害進(jìn)行舉例分析。

4.1 產(chǎn)品A工藝流程

產(chǎn)品A是片劑，其制造工藝流程有：配料（稱量）、濕法制粒（含干燥及整粒）、混合、壓片、包衣5個(gè)節(jié)點(diǎn)。

4.2 工藝危害分析小組

成立由EHS、制造部、設(shè)備部、QA等部門(mén)有關(guān)人員參加的小組，包括一線操作工、修理工。

4.3 PSM涵蓋工藝的識(shí)別

經(jīng)識(shí)別產(chǎn)品A生產(chǎn)工藝過(guò)程中有可燃性粉塵操作（該活性物料API的粉塵爆炸數(shù)據(jù)已從總公司EHS部門(mén)得到）、有可燃液體的操作工藝（濕法制粒使用酒精），屬于PSM涵蓋的工藝，此外產(chǎn)品A生產(chǎn)過(guò)程中的危害還有高溫、噪聲、機(jī)械傷害、超壓、高處墜物等。

4.4 工藝危害分析采用的方法

采用故障假設(shè)分析方法，此方法主要是通過(guò)一系列“如果……，那么……？”的提問(wèn)，找出與工藝過(guò)程相關(guān)的危害，是一種頭腦風(fēng)暴的活動(dòng)。通常按照工藝操作過(guò)程的自然順序，針對(duì)每個(gè)設(shè)備和步驟逐個(gè)提問(wèn)并回答，并對(duì)設(shè)備故障、操作錯(cuò)誤等情況進(jìn)行具體的分析。該方法容易為一線員工掌握，他們可以根據(jù)在平時(shí)操作時(shí)的經(jīng)驗(yàn)提問(wèn)。危險(xiǎn)及可操作性研究方法需要專業(yè)安全評(píng)價(jià)人員引導(dǎo)或采用專門(mén)的軟件。

故障假設(shè)分析常用的提問(wèn)有：（1）如果溫度高（低）；（2）如果液位高（低）；（3）如果壓力高（低）；（4）如果濃度配比錯(cuò)誤；（5）如果發(fā)生化學(xué)品不相容反應(yīng)；（6）如果控制功能失效；（7）如果設(shè)備故障；（8）如果泄壓系統(tǒng)故障；（9）如果腐蝕；（10）如果化學(xué)品泄漏；（11）如果暴露在粉塵環(huán)境；（12）如果暴露在噪聲環(huán)境；（13）如果暴露在有害氣體環(huán)境等。

工藝危害分析必須確定危險(xiǎn)和潛在的后果，并評(píng)估現(xiàn)有保護(hù)裝置的有效性。

4.5 工藝危害分析結(jié)果（以濕法制粒為例）

工藝簡(jiǎn)單描述：制粒是將原料（某活性物料API）先進(jìn)行粉碎，在制粒機(jī)內(nèi)用酒精溶液進(jìn)行濕法制粒，進(jìn)而在流化床內(nèi)干燥后整粒。

工藝危害分析結(jié)果（以濕法制粒為例）如表5所示。產(chǎn)，消除或控制在生產(chǎn)過(guò)程中的危險(xiǎn)及有害因素，保障人身安全健康、設(shè)備完好無(wú)損及生產(chǎn)順利進(jìn)行。所以，在進(jìn)行工藝危害分析后應(yīng)采取防范措施，這些防范措施應(yīng)該是具體的，需建立落實(shí)及跟蹤機(jī)制，實(shí)現(xiàn)相關(guān)責(zé)任人管理，落實(shí)計(jì)劃完成時(shí)間，并跟蹤完成狀況，對(duì)于過(guò)期未完成的整改措施要及時(shí)提醒。

工藝安全管理不僅僅是由管理層下達(dá)到雇員和承包商，而是涉及到每一個(gè)人，其不僅僅是溝通，核心是參與。員工在實(shí)施和改進(jìn)中需充分參與進(jìn)來(lái)，因?yàn)樗麄冏盍私夤に嚾绾芜\(yùn)行，必須由他們來(lái)提出建議并做出變動(dòng)。

表5 制粒節(jié)點(diǎn)工藝危害分析結(jié)果

5 結(jié)語(yǔ)

制劑廠開(kāi)展工藝安全管理的目的是為了安全生