α—硫辛酸對2型糖尿病認(rèn)知功能障礙患者血清同型半胱氨酸的影響及機(jī)制探討

劉巍　時(shí)艷

【摘要】 目的：探討α-硫辛酸對2型糖尿病認(rèn)知功能障礙患者血清同型半胱氨酸（Hcy）的影響及可能機(jī)制。方法：根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）將2型糖尿病患者分為認(rèn)知功能障礙組（CI組）35例及無認(rèn)知功能障礙組（NCI組）35例。同時(shí)選取正常對照組（NC組）35例。CI組及NCI組給予α-硫辛酸治療2周，NC組給予生理鹽水對照。檢測治療前后各組的Hcy水平。結(jié)果：CI組及NCI組的Hcy水平較NCI組均明顯升高，且CI組高于NCI組（P<0.05）。治療后，CI組及NCI組的Hcy水平較治療前均明顯降低（P<0.05）；CI組較NCI組降低，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：高Hcy血癥可加重糖尿病認(rèn)知功能障礙，α-硫辛酸有預(yù)防和治療的作用。

【關(guān)鍵詞】 α-硫辛酸； 2型糖尿??； 認(rèn)知功能障礙； 同型半胱氨酸

近年來由糖尿病引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害受到人們的重視，研究者們力求探究其發(fā)病機(jī)制及防治措施。其中糖尿病認(rèn)知功能障礙成為研究熱點(diǎn)。糖尿病與大腦老化、癡呆有許多共同的發(fā)病機(jī)制，它是老年性癡呆的獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[1]。大量研究證明，高同型半胱氨酸血癥是癡呆和Alzheimer病（AD）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。α-硫辛酸（α-lipoic acid，α-LA）作為一種抗氧化劑，可通過直接清除體內(nèi)自由基發(fā)揮其抗氧化作用。本研究通過觀察α-LA治療后同型半胱氨酸（Hcy）水平的變化，探討糖尿病認(rèn)知功能障礙的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按2013年中國糖尿病治療專家共識T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取本院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者70例，根據(jù)簡易精神狀態(tài)量表（MMSE）將其分為認(rèn)知功能障礙組（CI組）35例及無認(rèn)知功能障礙組（NCI組）35例。選取同期門診體檢者35例作為對照組（NC組），經(jīng)葡萄糖耐量試驗(yàn)（OGTT）排除糖尿病、糖耐量低減和空腹葡萄糖受損者。所有受試者均無甲減、肝、腎、骨關(guān)節(jié)病、腫瘤及精神類疾病史，并了解受教育年限及職業(yè)。腦血管病變等的發(fā)生情況為：CI組8例，NCI組9例，NC組7例，其發(fā)生率在各組間的分布相似。三組患者的性別、年齡、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），CI組及NCI組DM病程、FBG及HbA1c比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法 采用MMSE對入選患者進(jìn)行認(rèn)知功能的評估，分為CI組及NCI組。NC組為健康對照組，同時(shí)經(jīng)過MMSE篩查無認(rèn)知障礙。所有對象均過夜禁食12 h，于次日清晨空腹采取肘靜脈血6 mL，測定血清Hcy、FBG、HbA1c。采用免疫比濁法測定Hcy，采用高效液相色譜法測定HbA1c。本研究將高Hcy血癥范圍定為>20 ?mol/L。CI組及NCI組分別給予α-硫辛酸（亞寶藥業(yè)太原制藥有限公司，生產(chǎn)批號：130923A）600 mg，加入0.9%生理鹽水250 mL避光靜脈滴注，1次/d。NC組給予生理鹽水對照。2周后再次抽血檢測血清Hcy。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組內(nèi)比較采用兩樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

各組血清Hcy的比較 治療前，CI組及NCI組的血清Hcy水平較NCI組均明顯升高，且CI組高于NCI組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。治療后，CI組及NCI組血清Hcy水平較治療前明顯降低（P<0.05）；CI組較NCI組有下降趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。NC組無明顯變化。

3 討論

糖尿病在全球的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，尤其是發(fā)展中國家，其引起的急慢性并發(fā)癥給患者帶來了沉重的負(fù)擔(dān)和不可逆的身心損害，致殘致死率亦呈逐年增加。在其中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥中，臨床醫(yī)生對糖尿病性昏迷認(rèn)識和接觸較多，但糖尿病引起的認(rèn)知功能障礙也是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)的慢性并發(fā)癥之一。其發(fā)病隱匿，容易被其他病情掩蓋，在臨床上不容易發(fā)現(xiàn)和診斷。其發(fā)病機(jī)制也比較復(fù)雜，目前已有研究證明，其不僅與高糖毒性及血糖波動有關(guān)，還與血管損傷、神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂、氧化應(yīng)激等直接或間接作用有關(guān)[3]。

認(rèn)知功能屬于大腦皮質(zhì)的高級活動范疇，包括感覺、知覺、注意、記憶、理解和智能等。認(rèn)知障礙包括注意障礙、記憶障礙、抽象思維障礙、信息整合障礙。糖尿病認(rèn)知障礙的主要表現(xiàn)可概括為學(xué)習(xí)能力下降、記憶功能減退、語言、理解、判斷等能力受影響，可伴有神情淡漠、表情呆滯、反應(yīng)遲鈍，嚴(yán)重者生活不能自理。其中學(xué)習(xí)記憶障礙是糖尿病中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的主要表現(xiàn)[4]。相關(guān)研究表明，神經(jīng)心理或是神經(jīng)電生理研究結(jié)果均提示，糖尿病患者存在廣泛皮質(zhì)神經(jīng)功能障礙。

其發(fā)病機(jī)制考慮為：（1）高血糖時(shí)糖代謝異常，神經(jīng)遞質(zhì)如乙酰膽堿、神經(jīng)肽Y、P物質(zhì)、腦啡肽、生長抑素和血管活性腸肽發(fā)生改變，線粒體功能障礙，并進(jìn)一步激活凋亡相關(guān)蛋白caspase-3，從而引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡；醛糖還原酶活性顯著增高，使過多的山梨醇在體內(nèi)積累，可引起細(xì)胞高滲和水腫，從而造成神經(jīng)細(xì)胞損傷；血液黏稠度明顯增高，血流緩慢，血液呈高凝狀態(tài)，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷及功能失調(diào)，導(dǎo)致腦血管病變，較高水平的血糖長期、慢性作用可使管壁增厚，最后管腔閉塞，引起腦組織缺血、缺氧、變性，最終導(dǎo)致認(rèn)知障礙[5]。（2）低血糖時(shí)腦組織缺氧、能量代謝異常，神經(jīng)元功能受損，甚至壞死，致腦功能障礙。（3）胰島素作為一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，其受體廣泛分布于海馬CA1區(qū)，胰島素及其受體的缺乏，可引起神經(jīng)元超微結(jié)構(gòu)改變，甚至退行性變。近年來一些研究表明，胰島素抵抗也可以通過各種機(jī)制改變腦組織的神經(jīng)生理功能，加速大腦老化的過程，在認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

Hcy是一種含硫的氨基酸，參與體內(nèi)蛋氨酸循環(huán)，也是能量代謝以及需甲基化反應(yīng)的重要中間產(chǎn)物，其生理作用在于為合成多種重要生理活性物質(zhì)過程提供甲基，并參與蛋白質(zhì)的合成[6]。目前研究認(rèn)為， 高Hcy血癥除了是心、腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是糖尿病慢性并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同時(shí)，糖尿病也會引發(fā)高Hcy血癥。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病大血管及微血管病變時(shí)Hcy代謝異常升高，其機(jī)制可能與糖尿病胰島素缺乏致蛋白質(zhì)合成減少、Hcy代謝相關(guān)酶活性減低及Hcy合成輔助因子減少等有關(guān)[7-8]。李穎等[9]通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)糖尿病認(rèn)知功能障礙組較非認(rèn)知功能障礙組Hcy升高。這一結(jié)論與本文一致。提示高Hcy是2型糖尿病合并血管性輕度認(rèn)知障礙（MCI）發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。本研究結(jié)果也提示糖尿病組（包括認(rèn)知障礙組和非認(rèn)知障礙組）均較對照組Hcy升高（P<0.05），提示了認(rèn)知障礙與Hcy含量相關(guān)，這一結(jié)果與楊昊翔等[11]研究結(jié)果一致。王曉楠等[12]亦研究發(fā)現(xiàn)在老年2型糖尿病中，合并高Hcy血癥將會增加MCI的發(fā)病率。Ehrlich等[13]在動物研究中發(fā)現(xiàn)Hcy等一些血管損傷因子可破壞血腦屏障，影響空間記憶能力。提示高Hcy血癥是認(rèn)知障礙的原因。其作用機(jī)制可能為Hcy升高可直接損傷神經(jīng)元，并可通過損傷微循環(huán)影響大腦功能[14]；Hcy升高可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致血管功能障礙，使內(nèi)皮細(xì)胞逐漸老化，自由基產(chǎn)生較多，同時(shí)可使NO活性降低，VWF等細(xì)胞因子增加，進(jìn)而引起血液纖溶功能紊亂，形成血栓，促進(jìn)動脈粥樣硬化，直接和間接影響認(rèn)知功能，形成一個(gè)互相作用的惡性循環(huán)。endprint

α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，清除自由基，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，可改善糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。關(guān)于α-硫辛酸治療糖尿病認(rèn)知障礙的文獻(xiàn)在國內(nèi)外都比較少見，但已有文獻(xiàn)研究提示α-硫辛酸可改善Alzheimer病患者的認(rèn)知功能[16]。糖尿病引起的認(rèn)知障礙與Alzheimer病的發(fā)病機(jī)制有相似之處，那么α-硫辛酸能否改善糖尿病認(rèn)知障礙呢？在本研究中，通過α-硫辛酸治療后，CI組及NCI組Hcy較治療前明顯降低，且CI組降低更明顯，提示α-硫辛酸阻止了Hcy的升高，并使Hcy水平下降，因此可延緩糖尿病認(rèn)知障礙的進(jìn)展。治療后CI組與NCI組的Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮可能與樣本量小有關(guān)。治療后CI組及NCI組Hcy雖有顯著下降，但仍較NC組水平高，提示α-硫辛酸治療有明顯的治療作用，但是有限的。關(guān)于作用機(jī)制考慮與對抗氧化應(yīng)激、減輕血管及神經(jīng)細(xì)胞損傷、清除自由基等相關(guān)。本研究若能進(jìn)一步檢測凋亡相關(guān)因子、氧化活性相關(guān)產(chǎn)物等水平，將在深化研究其發(fā)病及治療機(jī)制方面更有說服力。

綜上，高Hcy血癥可加重糖尿病認(rèn)知功能障礙，α-硫辛酸可顯著降低Hcy水平，對糖尿病認(rèn)知障礙有預(yù)防和治療的作用，本研究為臨床醫(yī)生治療糖尿病認(rèn)知障礙提供有力的手段。

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（收稿日期：2014-02-29） （本文編輯：蔡元元）endprint

α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，清除自由基，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，可改善糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。關(guān)于α-硫辛酸治療糖尿病認(rèn)知障礙的文獻(xiàn)在國內(nèi)外都比較少見，但已有文獻(xiàn)研究提示α-硫辛酸可改善Alzheimer病患者的認(rèn)知功能[16]。糖尿病引起的認(rèn)知障礙與Alzheimer病的發(fā)病機(jī)制有相似之處，那么α-硫辛酸能否改善糖尿病認(rèn)知障礙呢？在本研究中，通過α-硫辛酸治療后，CI組及NCI組Hcy較治療前明顯降低，且CI組降低更明顯，提示α-硫辛酸阻止了Hcy的升高，并使Hcy水平下降，因此可延緩糖尿病認(rèn)知障礙的進(jìn)展。治療后CI組與NCI組的Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮可能與樣本量小有關(guān)。治療后CI組及NCI組Hcy雖有顯著下降，但仍較NC組水平高，提示α-硫辛酸治療有明顯的治療作用，但是有限的。關(guān)于作用機(jī)制考慮與對抗氧化應(yīng)激、減輕血管及神經(jīng)細(xì)胞損傷、清除自由基等相關(guān)。本研究若能進(jìn)一步檢測凋亡相關(guān)因子、氧化活性相關(guān)產(chǎn)物等水平，將在深化研究其發(fā)病及治療機(jī)制方面更有說服力。

綜上，高Hcy血癥可加重糖尿病認(rèn)知功能障礙，α-硫辛酸可顯著降低Hcy水平，對糖尿病認(rèn)知障礙有預(yù)防和治療的作用，本研究為臨床醫(yī)生治療糖尿病認(rèn)知障礙提供有力的手段。

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α-硫辛酸是一種強(qiáng)抗氧化劑，可改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，清除自由基，增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力，可改善糖尿病及其并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展[15]。關(guān)于α-硫辛酸治療糖尿病認(rèn)知障礙的文獻(xiàn)在國內(nèi)外都比較少見，但已有文獻(xiàn)研究提示α-硫辛酸可改善Alzheimer病患者的認(rèn)知功能[16]。糖尿病引起的認(rèn)知障礙與Alzheimer病的發(fā)病機(jī)制有相似之處，那么α-硫辛酸能否改善糖尿病認(rèn)知障礙呢？在本研究中，通過α-硫辛酸治療后，CI組及NCI組Hcy較治療前明顯降低，且CI組降低更明顯，提示α-硫辛酸阻止了Hcy的升高，并使Hcy水平下降，因此可延緩糖尿病認(rèn)知障礙的進(jìn)展。治療后CI組與NCI組的Hcy水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），考慮可能與樣本量小有關(guān)。治療后CI組及NCI組Hcy雖有顯著下降，但仍較NC組水平高，提示α-硫辛酸治療有明顯的治療作用，但是有限的。關(guān)于作用機(jī)制考慮與對抗氧化應(yīng)激、減輕血管及神經(jīng)細(xì)胞損傷、清除自由基等相關(guān)。本研究若能進(jìn)一步檢測凋亡相關(guān)因子、氧化活性相關(guān)產(chǎn)物等水平，將在深化研究其發(fā)病及治療機(jī)制方面更有說服力。

綜上，高Hcy血癥可加重糖尿病認(rèn)知功能障礙，α-硫辛酸可顯著降低Hcy水平，對糖尿病認(rèn)知障礙有預(yù)防和治療的作用，本研究為臨床醫(yī)生治療糖尿病認(rèn)知障礙提供有力的手段。

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（收稿日期：2014-02-29） （本文編輯：蔡元元）endprint