紫杉醇與卡鉑聯(lián)合化療治療晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移宮頸癌

劉克勤 任利萍 王曉云 陳江平

晚期復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的子宮頸癌主要的治療方法是化療。紫杉醇是新型抗微管藥物，屬有絲分裂抑制劑或紡錘體毒素，與目前常用的化療藥作用機(jī)制不同，它主要是促進(jìn)微管蛋白裝配成微管，但同時(shí)抑制微管的解聚，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。具有明顯的放射增敏作用，目前已經(jīng)成功用于治療卵巢癌、乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，對(duì)頭頸癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、精原細(xì)胞癌、復(fù)發(fā)非何金氏淋巴癌等也有一定療效，而用于治療局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的子宮頸癌病例報(bào)道較少。我院藥學(xué)部和婦產(chǎn)科使用紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療子宮頸癌晚期復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者36例，評(píng)價(jià)療效和毒副作用，希望為晚期子宮頸癌的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院婦產(chǎn)科2010年1月至2011年12月收治的局部晚期復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的子宮頸癌患者36例，年齡35～71歲，平均年齡43.6歲;根據(jù)患者的臨床病理特征，按FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，其中Ⅰb期5例，Ⅱa期13例，Ⅱb期 6例，Ⅲ期12例;病理類型:鱗狀細(xì)胞癌26例，腺鱗癌5例，腺癌5例;組織分化程度:低分化15例，中分化10例，高分化11例，既往手術(shù)和放射治療史陽性，未曾接受過化療，其中19例進(jìn)行手術(shù)治療，17例因腫瘤晚期進(jìn)行全程放射治療后又出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。中位緩解期22.9個(gè)月(6～42個(gè)月)，Karnofosky評(píng)分均在60分以上，心、肝、腎功能及血像正常，都有可測(cè)量的臨床或X線CT掃描觀察指標(biāo)并可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，無其他重大疾病。

1.2 方法 (1)第1天:病室溫度維持在25℃。紫杉醇按135 mg/m2體表面積溶于5%葡萄糖500 ml中，恒速靜脈滴注3 h。使用紫杉醇前12、6 h服用地塞米松20 mg，化療前30 min肌內(nèi)注射苯海拉明50 mg，西咪替丁300 mg靜脈滴注入壺。(2)第2天:①5%葡萄糖氯化鈉500 ml靜脈滴注;②卡鉑300 mg/m2體表面積溶于5%葡萄糖500 ml中靜脈輸注2.5 h;③20%甘露醇250 ml靜脈滴注。以上治療方案間隔21 d為1個(gè)療程，共行3個(gè)療程 ，紫杉醇總量達(dá)到630 mg。

1.3 觀察指標(biāo) 每個(gè)治療周期結(jié)束后復(fù)查血常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖、肺部X線片，記錄自覺癥狀及不良反應(yīng)，影像學(xué)檢查腫瘤變化，測(cè)量腫瘤病灶;完全緩解及部分緩解病例在4周后再做臨床及影像學(xué)檢查，仍達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)即被確認(rèn)，從緩解日至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)新病灶計(jì)算緩解期。

1.4 化療療效的評(píng)定 治療2個(gè)周期后評(píng)定化療的療效，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)按照WHO制定的實(shí)體瘤客觀療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn):分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(NC)、進(jìn)展(PD)，CR+PR為總有效率。

1.5 生活質(zhì)量評(píng)定 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)按Karnofosky評(píng)分衡量生活質(zhì)量，治療前后進(jìn)行比較，凡周期結(jié)束后較前增加≥10分為生活質(zhì)量改善，減少10分及以上為下降，變化＜10分為穩(wěn)定，不良反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒性分類0～Ⅳ度標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié)果

2.1 近期化療療效 36例患者共用該方案進(jìn)行105個(gè)周期治療，平均每位患者2.9周期(2～3周期)。總有效率為36.1%(13/36)，其中CR 1例(2.8%)，PR 12例 (33.3%)，NC 12 例 (33.3%)，PD 11 例(30.6%)。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 36例患者生活質(zhì)量改善6例(16.7%)，穩(wěn)定18例 (50%)，下降12例(33.3%)。2.3 不良反應(yīng) 本組36例中白細(xì)胞減少29例，其中Ⅱ～Ⅲ度13例;血小板減少20例，其中Ⅱ～Ⅲ度10例;血紅蛋白下降12例，其中Ⅱ～Ⅲ度34例。非血液學(xué)毒性:本組36例中出現(xiàn)過敏癥狀6例，腹瀉4例，惡心嘔吐25例，不同程度的肝功能損害3例。見表1。

表1 各臨床分期子宮頸癌不良反應(yīng)比較 %

3 討論

宮頸癌的主要治療手段是手術(shù)治療，但是限于子宮頸解剖特殊位置以及本地區(qū)就診患者多為局部晚期，手術(shù)前的新輔助化療是主要的輔助治療手段。新型的化療藥物使宮頸癌的治療獲得突破。多組數(shù)據(jù)顯示與只采用放射治療相比，使用化療后晚期子宮頸癌的5年生存率提高了12%，同時(shí)可以消除亞臨床轉(zhuǎn)移灶。因此對(duì)晚期復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的子宮頸癌主要的治療方法是化療，而紫杉醇是新型抗微管藥物，具有聚合和穩(wěn)定微管的作用，致使快速分裂的腫瘤細(xì)胞在有絲分裂階段被牢牢固定，使癌細(xì)胞復(fù)制受阻斷而死亡。另外還證明紫杉醇具有明顯的放射增敏作用，目前用于卵巢癌和乳腺癌及非小細(xì)胞肺癌的一線和二線治療，最新臨床試驗(yàn)證實(shí)紫杉醇無論是單獨(dú)使用或與其他化療藥物聯(lián)合運(yùn)用以及與放射治療配合，均被證實(shí)是重要的活性藥物和放療的增敏劑［1-4］。卡鉑是二代鉑類細(xì)胞毒藥物，其細(xì)胞殺傷作用機(jī)制是由于其與DNA產(chǎn)生鏈間和鏈內(nèi)交聯(lián)，導(dǎo)致DNA損傷，以至DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄受損。單用時(shí)，卡鉑的劑量4倍于順鉑，且細(xì)胞中出現(xiàn)DNA交聯(lián)作用較順鉑緩慢。紫杉醇與卡鉑聯(lián)合使用治療多種惡性腫瘤收到較好療效。我們實(shí)驗(yàn)中36例晚期復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者開始都進(jìn)行過手術(shù)或放射治療，平均復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間為22.9個(gè)月，通過紫杉醇聯(lián)合卡鉑治療后有36.1%患者得到客觀緩解，中位緩解時(shí)間6.9個(gè)月，與國外文獻(xiàn)報(bào)告相近［5-7］。

紫杉醇的常見毒副作用是過敏反應(yīng)，術(shù)前抗過敏治療或延長給藥時(shí)間，即可大大減少過敏反應(yīng)的發(fā)生率。本實(shí)驗(yàn)治療前采用抗過敏治療，只出現(xiàn)6例過敏患者，有研究報(bào)道其發(fā)生率高達(dá)25% ～30%，本實(shí)驗(yàn)的過敏反應(yīng)的發(fā)生率有明顯降低?？ㄣK和紫杉醇都具有骨髓抑制的血液毒副作用，本組患者主要表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，發(fā)生率高達(dá)81.5%，其中Ⅲ～Ⅳ級(jí)發(fā)生率為11.65%。骨髓抑制導(dǎo)致的白細(xì)胞降低通常是紫杉醇化療的后期癥狀，一般在用藥后4～12 d開始出現(xiàn)，第11～15天可達(dá)最低值，3周左右則恢復(fù)正常，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與之相仿，而且在停藥后2個(gè)月后恢復(fù)正常。國內(nèi)外研究顯示紫杉醇對(duì)未成熟造血細(xì)胞的損害是短暫且可逆轉(zhuǎn)的［8，9］。因此由此導(dǎo)致的白細(xì)胞減少為非累積性。但是較長時(shí)間滴注紫杉醇時(shí)，白細(xì)胞減少較為嚴(yán)重，可采用縮短滴注時(shí)間的方法用來減少這種毒性反應(yīng)的發(fā)生率，同時(shí)可皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子，治療效果較好。周圍神經(jīng)毒性、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)毒性、自主神經(jīng)毒性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等神經(jīng)毒性也是紫杉醇的主要不良反應(yīng)。在使用粒細(xì)胞集落刺激因子治療白細(xì)胞減少時(shí)，可加大紫杉醇用量，這時(shí)神經(jīng)毒性成為劑量限制性毒性。因此在臨床使用紫杉醇化療中，一定要注意其神經(jīng)毒性，當(dāng)劑量增加時(shí)更要認(rèn)真觀察，及時(shí)采取措施，使用適當(dāng)?shù)乃幬镆詼p輕神經(jīng)毒性癥狀。

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