尼莫地平聯(lián)合高壓氧治療急性一氧化碳中毒遲發(fā)腦病認知功能障礙的療效觀察

楊會欣 趙靈敏 牛立紅

急性一氧化碳中毒遲發(fā)性腦病(DEACMP)是指部分急性一氧化碳中毒患者在急性神經(jīng)功能障礙恢復(fù)后，經(jīng)過3 d～2個月的“假愈期”后出現(xiàn)的一系列神經(jīng)功能障礙，該病以癡呆為主，臨床表現(xiàn)為精神及意識障礙、錐體及錐體外系功能障礙，這給社會及家庭造成很大負擔。本研究采用尼莫地平聯(lián)合高壓氧治療DEACMP，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經(jīng)內(nèi)科2006年1月至2012年1月住院病例82例。均符合WHO 1999年DEACMP的診斷標準［1］，排除大面積腦梗死患者，重度炎性反應(yīng)性疾病繼發(fā)感染、伴有其他主要器官功能衰竭等患者?；颊唠S機分為治療組和對照組。治療組42例，男22例，女20例;年齡18～70歲，平均年齡(44±7)歲;文化程度:文盲3例，小學(xué)19例，中學(xué)10例，高中9例，大學(xué)1例;昏迷3.3～46.5 h，清醒后距發(fā)生DEACMP時間3.2～18.6 d。對照組40例，男21例，女19例;年齡19～67歲，平均(42±9)歲;文化程度:文盲2例，小學(xué)17例，中學(xué)14例，高中6例，大學(xué)1例;昏迷時間2.6～45.9 h，清醒后距發(fā)生DEACMP時間3.4～18.9 d。2組患者性別比、年齡、文化程度、昏迷時間、清醒后距發(fā)生DEACMP差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對照組患者行高壓氧及改善腦代謝對癥支持治療。高壓氧10 d為1個療程，共3個療程。治療組在對照組治療基礎(chǔ)上，加用尼莫地平(商品名尼莫通，拜耳醫(yī)藥)30 mg/次，3次/d，口服。2組患者治療前后應(yīng)適時檢查顱腦CT，檢測血常規(guī)，血脂、血糖及肝腎功能。

1.3 檢測指標 簡易智能精神量表(MMSE)評分，痊愈:MMSE評分(27～30分)臨床癥狀、體征消失，日常生活基本正常，恢復(fù)勞動能力;明顯好轉(zhuǎn):MMSE評分(10分～26分)癥狀、體征顯著改善，病情基本穩(wěn)定;無效:MMSE評分(0分～9分)病情無改變。改良長谷川癡呆量表(HDS)評分，HDS總計11項問題，包括定向力2題，記憶功能4題，常識2題，計算1題，物體銘記命名回憶2題，評分按說明進行，總分32.5分，正常值文盲＞16分，小學(xué)＞20分，中學(xué)以上＞24分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2組治療后總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。2組治療前HDS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后HDS評分比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，2組治療后與治療前比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 2組MMSE和HDS評分比較 例(%)

3 討論

DEACMP是急性一氧化碳中毒最嚴重的并發(fā)癥，臨床表現(xiàn)是以急性癡呆為主的全腦性損害，該病發(fā)生率高，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，給社會和家庭造成很大負擔。

一氧化碳對血紅蛋白的結(jié)合力比氧氣對二氧化碳結(jié)合力大300倍，一旦結(jié)合就難以分解，造成低氧血癥，使腦細胞嚴重缺氧后發(fā)生腦細胞變性及神經(jīng)組織變性，繼發(fā)性腦血管變性，其中以大腦白質(zhì)、蒼白球、基底節(jié)區(qū)損害嚴重，海馬區(qū)及小腦損害較輕，重者出現(xiàn)腦水腫。該病的發(fā)病機制尚未完全闡明，目前有幾種學(xué)說:(1)缺血缺氧學(xué)說:研究證實大腦缺氧可出現(xiàn)繼發(fā)性微血管損害，缺氧的微血管壁內(nèi)皮細胞腫脹變性而通透性增加，血液從血管壁滲出或靜脈內(nèi)瘀血，形成閉塞性血管內(nèi)膜炎和微血栓，導(dǎo)致腦神經(jīng)細胞的壞死，腦白質(zhì)疏松［2］。此類患者存在嚴重的廣泛的腦血流減少，血黏稠度增高，血小板聚集力增高等微循環(huán)障礙［3］。(2)再灌注損傷、鈣超載及自由基損傷學(xué)說:一氧化碳中毒后腦中過氧化物質(zhì)、活性氧自由基等顯著增加，谷胱甘肽過氧化物酶、過氧化氫酶等抗氧化酶類含量明顯減少。大量自由基使細胞膜脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增強，并可引起線粒體功能障礙，導(dǎo)致細胞嚴重受損或死亡［4］。已知再灌注損傷中，細胞內(nèi)鈣離子的濃度與細胞受損程度成正相關(guān)，一旦形成細胞內(nèi)鈣超載，可造成線粒體功能障礙，并促進膜磷脂水解使細胞膜及細胞器受損，從而引起細胞的不可逆損傷［5］。(3)細胞凋亡學(xué)說:海馬是哺乳動物腦內(nèi)與學(xué)習(xí)、記憶活動密切相關(guān)的組織，彭道勇等［6］研究發(fā)現(xiàn)小鼠海馬神經(jīng)元凋亡參與DEACMP的發(fā)生。(4)免疫反應(yīng)學(xué)說。發(fā)病機制的多種學(xué)說，導(dǎo)致治療沒有特效方法的根本原因，因此，多靶點、多途徑治療才能預(yù)防和減少DEACMP發(fā)生。

高壓氧治療急性一氧化碳中毒是有非常重要作用已被廣泛認同。它能迅速有效提高血液物理溶解氧量，故可迅速糾正低氧血癥，高壓氧還能使血液中碳氧血紅蛋迅速離解，加快CO的廓清速度，使血紅蛋白恢復(fù)正常的攜氧能力，改善微循環(huán)，活化無效神經(jīng)元，減輕腦水腫，并改善腦功能。因此早期使用高壓氧治療急性一氧化碳中毒能降低DEACMP的發(fā)生率。但DEACMP一旦發(fā)生，單純的高壓氧治療效果不佳，臨床上多采取聯(lián)合措施治療。近年來，我們在高壓氧基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用尼莫地平治療 DEACMP，治療效果較好。

研究表明尼莫地平具有保護和促進記憶、促進智力恢復(fù)的作用［7］。Pantoni等［8］研究表明尼莫地平可使MMSE評分至少惡化3分的患者減44%。該研究進一步驗證了尼莫地平對血管認知功能損害的有效性和安性。尼莫地平對DEACMP認知功能改善如何，臨床研究相對較少。本研究結(jié)果所示，2組治療后HDS評分較治療前明顯增高(P＜0.05)，治療組變化更明顯，治療組治療后MMSE評分總有效率較對照組高(P＜0.05)，上述結(jié)果均具有顯著性差異，這表明尼莫地平聯(lián)合高壓氧對DEACMP智能損害有治療意義。

尼莫地平為二氫吡啶類鈣通道拮抗劑，其脂溶性高，易于通過血-腦脊液屏障，能夠選擇性作用于腦血管，增加腦血管流量，對局部腦缺血有保護作用［9］。但尼莫地平在常規(guī)劑量下擴張腦血管、增加腦血流量的同時，不增加腦代謝，不影響腦灌注。同時，尼莫地平還可促進突觸素的合成和突觸的發(fā)生［10］，可減輕腦缺血及再灌注損傷后的血管周圍炎性反應(yīng)及膠質(zhì)細胞增生，抑制脂質(zhì)過氧化［11］。

鈣離子超載是神經(jīng)細胞死亡的主要原因之一，而與記憶相關(guān)的神經(jīng)細胞死亡是導(dǎo)致癡呆的機制。單純利用尼莫地平能改善鈣超載所致的神經(jīng)病理改變，保護和促進神經(jīng)細胞功能的恢復(fù)。同時尼莫地平能通過阻滯L-型鈣離子通道，選擇性抑制極化時產(chǎn)生的鈣過量內(nèi)流，降低腦血管緊張度，擴張腦血管，增加腦血流量和腦的缺血耐受性，防止缺血狀態(tài)下腦血管損傷，改善腦細胞功能。在下丘腦、尾狀核和大腦皮質(zhì)特定區(qū)域，尼莫地平的結(jié)合位點數(shù)量眾多，這對學(xué)習(xí)與記憶發(fā)揮重要作用［12］。

綜上所述，尼莫地平聯(lián)合高壓氧治療DEACMP，可作用于其發(fā)病機制的不同環(huán)節(jié)，改變病變腦組織缺血、缺氧狀態(tài)，通過抑制鈣超載，清除氧自由基，發(fā)揮對腦組織的保護作用，同時抑制細胞凋亡，從而改善患者的智力水平。

1 周光斗，劉振華，陳俊旭主編.臨床神經(jīng)疾病診斷學(xué).第1版.廣州:廣東科技出版社，2003.697.

2 王強，王震，王虹，等.急性一氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病的臨床觀察分析.腦與神經(jīng)疾病雜志，2001，9:54.

3 郭春杰，張基河，劉力峰.急性CO中毒后遲發(fā)性腦病研究進展.山東醫(yī)藥，2006，50:77-78.

4 牛鳳云，趙金垣.急性一氧化碳中毒遲發(fā)腦病的研究進展.中華勞動衛(wèi)生職業(yè)病雜志，2001，19:397-398.

5 余平，鄭自慧.急性-氧化碳中毒后遲發(fā)性腦病發(fā)病機制探討.首都醫(yī)藥，2005，3:18.

6 彭道勇，王蘇平，張志清，等.一氧化碳中毒遲發(fā)性記憶障礙小鼠海馬神經(jīng)細胞凋亡的初步研究.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2006，28:1-6.

7 Erkinjuntti T，Roman G，Gauthier S，et al.Emerging therapies for vascular dementia and vascular cognitive impairment.Stroke，2004，35:1010-1017.

8 Pantoni L，Ser T，Andrea G，et al.Efficacy and safety of nimodipinein subcortical vascular dementia:A Randomized Placebo-Controlled Trial.Stroke，2005，36:619-624.

9 張薇薇.尼莫地平(尼膜通)防治血管性認知功能和情感障礙.中國醫(yī)學(xué)論壇報，2005-12-29(13版).

10 Hoogland TM，Saggau P.Facilitation of L type Ca2+channels in dendrite spines by activation of beta-adrenergic receptors.Neurosis，2004，24:8416-8427.

11 張維，宿長軍，吳海霞，等.尼莫地平對卒中后抑郁患者認知功能的臨床研究.吉林醫(yī)學(xué)，2011，2:878-880.

12 Demaerschalk BM，Wingerchuk DM.Treatment of vascular dementia and vascular cognitive impairment.Neurologist，2007，13:37-41.