辛伐他汀對糖尿病腦梗死患者糖化血紅蛋白、血管內(nèi)皮功能的影響及時(shí)效關(guān)系

陳建權(quán) 李娜 劉俊嶺 溫會新 陳玉芹 陳文剛

糖尿病患者的血管內(nèi)皮功能受損發(fā)生在糖尿病微血管及大血管病變之前，并且能夠加速動(dòng)脈硬化進(jìn)程。糖尿病是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)因素之一，腦梗死是糖尿病患者致殘、致死的主要原因之一。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死的發(fā)生與內(nèi)皮功能的異常有關(guān)，而這些異常都可通過他汀類藥物治療而改善［1-3］。由于膽固醇合成具有晝夜節(jié)律，合成高峰在夜間，因此對他汀類藥物服用方法均推薦給予晚間頓服。然而對這一推薦用法的效應(yīng)目前臨床缺乏循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。筆者對對糖尿病腦梗死患者給予不同時(shí)間等劑量安慰劑及辛伐他汀干預(yù)，觀察辛伐他汀對血管內(nèi)皮功能及糖化血紅蛋白的影響，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院神經(jīng)內(nèi)科2009年6月至2012年3月住院的糖尿病腦梗死患者168例，采用隨機(jī)雙盲對照研究，分為對照A組40例、對照B組44例、治療A組43例、治療B組41例。4組性別比、年齡、病程、病情程度等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn):已確診為“2型糖尿病”患者，經(jīng)臨床、CT、MRI證實(shí)為腦梗死患者;經(jīng)臨床、CT、MRI證實(shí)為“腦梗死”患者的同時(shí)又診斷為“2型糖尿病”。剔除嚴(yán)重卒中院內(nèi)死亡及評估出院存活不3個(gè)月患者、無癥狀腦梗死患者(缺乏臨床癥狀體征)、嚴(yán)重心臟病患者、嚴(yán)重高血壓患者、用藥過程中出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)停藥者、不配合治療、自行停藥者。剔除者仍計(jì)為不良反應(yīng)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①有嚴(yán)重心、肝(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、谷氨酰胺轉(zhuǎn)氨酶過過正常值上限3倍)、腎疾患(肌酐超過正常上限)或造血功能障礙、出血傾向及出血性疾患者，心電圖有QT間期延長者;②依從性差，難以完成治療者;③生命垂危，不能完成療;④免疫功能缺陷者。

1.3 治療方法 全部患者糖尿病治療均為規(guī)范諾和銳30R注射治療，定期監(jiān)測血糖調(diào)整劑量。對照A組給予安慰劑20 mg，每早1次，對照B組給予安慰劑20 mg，每晚1次，治療A組給予辛伐他汀20 mg，每早1次，治療B組給予辛伐他汀20 mg，1次/晚(安慰劑由唐山王清任醫(yī)藥集團(tuán)提供，辛伐他汀片，杭州默沙東制藥有限公司);高血壓患者口服降壓藥物控制血壓，及時(shí)監(jiān)測血壓調(diào)整用藥。連續(xù)服藥24周，分別于入院當(dāng)天、24周進(jìn)行評估。所有受試者均于治療前、后作相關(guān)血液檢查并由同一操作者對所有患者使用同一方法測定右側(cè)肱動(dòng)脈內(nèi)徑。所有研究對象在試驗(yàn)期間保持平時(shí)的生活和飲食習(xí)慣，不用影響血脂代謝和血管內(nèi)皮功能的藥物。用藥前、后監(jiān)測心肌酶、轉(zhuǎn)氨酶及與他汀類有關(guān)的不良反應(yīng)。

1.4 肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)舒張功能測定 采用美國ACUSON-512XP/l0A彩色多普勒顯像儀，參照Celermajor等方法，每次分別測量3個(gè)心動(dòng)周期，取平均值。每位受試者取仰臥位，右上肢外展15°，掌心向上，將探頭至于肘上2 cm處，對肱動(dòng)脈進(jìn)行縱向掃查，在同步心電圖R波頂點(diǎn)測量肱動(dòng)脈前后內(nèi)膜間的距離為肱動(dòng)脈內(nèi)徑。分別測量休息時(shí)、反應(yīng)性充血后肱動(dòng)脈內(nèi)徑。受試者在休息10 min后測量靜息時(shí)心室舒張末期肱動(dòng)脈內(nèi)徑基礎(chǔ)值(D0)，然后在同一部位進(jìn)行反應(yīng)性充血試驗(yàn):將血壓計(jì)韌帶置于右側(cè)靶動(dòng)脈遠(yuǎn)瑞，充氣加壓至300 mm Hg，持續(xù)5 min后放氣，放氣后60～90 s內(nèi)測肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D1)及血流頻譜。休息15 min，待血管恢復(fù)至試驗(yàn)前狀態(tài)后，舌下含服硝酸甘油后3～4 min時(shí)再次記錄肱動(dòng)脈內(nèi)徑(D2)。內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張功能以(D1-D0)/D0×100%表示，非內(nèi)皮依賴性舒張功能以(D2-D0)/D0×100%表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

與治療前比較，對照A、B組治療后肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、反應(yīng)性充血后內(nèi)徑變化率、含服硝酸甘油后內(nèi)徑變化率、糖化血紅蛋白水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05);與治療前比較，治療后A、B組肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、反應(yīng)性充血后內(nèi)徑變化率、含服硝酸甘油后內(nèi)徑變化率均改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01);A、B組治療后比較，A組肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑、反應(yīng)性充血后內(nèi)徑變化率、含服硝酸甘油后內(nèi)徑變化率優(yōu)于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);與對照組比較，治療后A、B組糖化血紅蛋白水平有升高趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

表1 4組血管內(nèi)皮功能及糖化血紅蛋白比較±s

表1 4組血管內(nèi)皮功能及糖化血紅蛋白比較±s

組別 肱動(dòng)脈基礎(chǔ)內(nèi)徑(mm)反應(yīng)性充血后內(nèi)徑變化率(%)含服硝酸甘油后內(nèi)徑變化率(%)糖化血紅蛋白(%)治療A組(n=43)治療前 4.39±0.57 2.79±1.84 6.19±2.73 5.76±0.93治療后 4.91±0.63 9.78±7.35 12.97±2.92 6.01±0.90 t值 0.17 5.03 9.97 0.21 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05對照A組(n=40)治療前 4.42±0.56 2.81±1.89 6.18±2.79 5.73±0.91治療后 4.49±0.60 2.83±1.85 6.22±2.80 5.75±0.90 t值 0.15 0.02 0.07 0.15 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05治療B組(n=41)治療前 4.41±0.62 2.73±1.81 6.17±2.75 5.73±0.91治療后 4.83±0.60 8.98±7.21 11.86±2.73 5.93±0.94 t值 0.21 4.67 9.03 0.20 P值 ＞0.05 ＜0.01 ＜0.01 ＞0.05對照B組(n=41)治療前 4.42±0.56 2.83±1.90 6.17±2.80 5.73±0.89治療后 4.49±0.60 2.84±1.87 6.21±2.79 5.74±0.91 t值 0.15 0.02 0.07 0.15 P值 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05 ＞0.05

3 討論

糖尿病患者因長期高血糖狀態(tài)導(dǎo)致血管壁和血管基底膜的蛋白質(zhì)成分的非酶糖化，引起血管壁逐漸增厚，管腔變狹窄。同時(shí)，糖尿病患者血小板的敏感性增加，纖維蛋白溶解酶的活性減弱，纖維蛋白的分解受抑制，以及損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞脫落后誘導(dǎo)凝血激酶生成加速，最終導(dǎo)致糖尿病卒中是非糖尿病卒中的發(fā)病的2～3倍［4-6］。然而，在控制血糖、血壓及抗血小板治療后預(yù)防糖尿病卒中的復(fù)發(fā)仍然不理想，而他汀類藥物的研究為糖尿病腦卒中二級預(yù)防提供了新的治療手段。馬琦琳等［1］研究顯示，他汀類藥物能競爭性抑制3-羥基-3甲基戊二酰輔酶還原酶活性，減弱γ-干擾素誘導(dǎo)抗原遞呈細(xì)胞的二類主要組織相容性復(fù)合物表達(dá)，調(diào)節(jié)一氧化氮合酶，尤其是內(nèi)皮型NOS活性，強(qiáng)化他汀治療顯著降低腦卒中和短暫性腦缺血患者卒中發(fā)作的相對危險(xiǎn)，可以減輕急性缺血性腦病所導(dǎo)致的神經(jīng)損傷，縮小腦梗死范圍［7］。

筆者認(rèn)為:時(shí)間節(jié)律可影響人體新陳代謝的變化，直接作用于人體，雖不是疾病發(fā)生的決定因素，但對疾病的變化起到減輕加重作用。依據(jù)時(shí)辰藥理學(xué)確定口服藥物最佳給藥時(shí)間，對提高療效，減少不良反應(yīng)，最大程度發(fā)揮藥效具有特殊意義［8］。本研究結(jié)果表明:辛伐他汀具有改善血管內(nèi)皮功能的作用，且晨起服藥效果優(yōu)于晚間服藥效果，考慮與他汀類調(diào)脂藥改善血管內(nèi)皮功能是通過抗炎途徑實(shí)現(xiàn)的［9］，抗炎治療早晨服藥的生物利用度較晚間大有關(guān)。同時(shí)發(fā)現(xiàn)長期服用辛伐他汀可能影響糖尿病患者血糖控制水平，考慮原因可能是辛伐他汀被肝臟細(xì)胞色素 P450酶代謝異常，引起肝內(nèi)質(zhì)代謝變化，并且糖尿病患者本身存在質(zhì)代謝紊亂［10］，影響衰老紅細(xì)胞的破壞，使紅細(xì)胞和血紅蛋白數(shù)量失衡，影響血紅蛋白與血糖結(jié)合、附著。但由于樣本量的限制，辛伐他汀保護(hù)糖尿病并發(fā)急性腦梗死患者血管內(nèi)皮功能的時(shí)效性需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

1 馬琦琳，張賽丹，黃澄，等.不同劑量阿托伐他汀和停服后對肥胖高膽固醇血癥患者血管內(nèi)皮功能和炎癥因子的影響.國際病理科學(xué)與臨床雜志，2010，30:8-13.

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