血必凈聯(lián)合異甘草酸美治療藥物性肝損傷30例

田小溪，黃長(zhǎng)形，曹義戰(zhàn)，李海榮，張斷霞，翟麗娜，王伯良

隨著藥品日新月異的更新與發(fā)展，在藥物使用過程中，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物、特殊體質(zhì)對(duì)藥物的超敏感性或耐受性降低所導(dǎo)致的肝臟損傷稱藥物性肝損傷，亦稱藥物性肝病。臨床可表現(xiàn)為各種急慢性肝病，輕者停藥后可自行恢復(fù)，重者可能危及生命［1］。本研究旨在探討血必凈聯(lián)合異甘草酸美對(duì)藥物性肝損傷的療效。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2010年10月—2012年10月在我院住院的藥物性肝損傷60例，均符合藥物性肝損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2-3］，即:①在用藥后1～4周內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害的臨床特點(diǎn)或伴有藥物過敏反應(yīng)征象;②有明顯的發(fā)熱、食欲缺乏、黃疸、皮疹癥狀和血清轉(zhuǎn)氨酶、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(GGT)的升高;③停藥后病情逐漸緩解，偶然再次用藥則復(fù)發(fā);④有肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損害或肝內(nèi)淤膽的病理改變，可見門脈區(qū)炎癥伴大量嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)(＞0．06);⑤藥物敏感實(shí)驗(yàn)(如淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn))、吞噬細(xì)胞移動(dòng)實(shí)驗(yàn)等呈陽性;⑥能排除病毒性肝炎、酒精性、自身免疫性、遺傳性肝病及肝占位性病變。具備上述第①條再加上②～⑥條中任何一項(xiàng)即可確診。引起藥物性肝損傷的藥物種類:抗結(jié)核藥27例(45．0%)，解熱鎮(zhèn)痛藥18 例(30．0%)，抗生素10 例(16．7%)，中草藥5 例(8．3%)。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組30例，治療組男14例，女16例;年齡17～44歲，平均30．5歲。對(duì)照組男22例，女8例;年齡22～47歲，平均年齡34．5歲。兩組性別、年齡比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均停用致肝損傷藥物，給予對(duì)癥支持治療，包括休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食，食欲缺乏者可靜脈補(bǔ)充葡萄糖、維生素B6和維生素C，同時(shí)維持水和電解質(zhì)平衡及加速藥物排泄。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上給予異甘草酸美注射液(江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司)150 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml靜脈滴注，1/d;治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司)100 ml加入0．9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注，1/d。兩組均治療2周。

1.3 觀察指標(biāo) 治療期間嚴(yán)密觀察患者鞏膜、皮膚有無黃染、消化道癥狀、尿色變化，觀察治療前、后臨床癥狀和體征改善情況，每3天復(fù)查1次肝功能，用日本產(chǎn)OLYMPUS AU640全自動(dòng)生化儀檢測(cè)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、總膽紅素(TBIL)的變化［4-5］。

1.4 療效判定 顯效:肝功能正常，臨床癥狀及體征消失;有效:肝功能恢復(fù)＞50%，臨床癥狀及體征消失;無效:肝功能恢復(fù)＜50%，臨床癥狀及體征未消失［6］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用方差分析，計(jì)數(shù)資料以率(%)表示，采用χ2檢驗(yàn)，α=0．05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 治療組總有效率為73．33%高于對(duì)照組的33．33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9．81，P ＜0．01)，見表1。

2.2 肝功能 兩組治療后AST、ALT、TBIL明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0．01)。治療組治療后AST、ALT、TBIL明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9．81，P ＜0．01)，見表2。

表1 兩組藥物性肝損傷臨床療效比較(例)

表2 兩組藥物性肝損傷治療前后肝功能指標(biāo)變化情況(±s)

表2 兩組藥物性肝損傷治療前后肝功能指標(biāo)變化情況(±s)

注:治療組采用血必凈聯(lián)合異甘草酸美治療，對(duì)照組單純采用異甘草酸美治療;與治療前比較，bP＜0．01;與對(duì)照組比較，aP ＜0．05

組別 時(shí)間 天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(U/L)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(U/L)總膽紅素(μmmol/L)342．47 ±141．98 369．07 ±90．52 49．81 ±16．59(n=30) 治療后 56．01 ±28．83ab 50．73 ±23．59ab22．04 ±5．86ab對(duì)照組 治療前 321．62 ±55．96 352．67 ±58．45 46．27 ±17．03(n=30) 治療后 78．87 ±28．68b 85．33±43．62b28．56±10．05治療組 治療前b

2.3 不良反應(yīng) 兩組治療過程中均未發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。

3 討論

藥物性肝損傷是臨床常見的一種肝臟疾病。由藥物引起的肝病占非病毒性肝病的20%～50%、暴發(fā)性肝衰竭的15%～30%［6］。據(jù)澳大利亞的一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，近3年內(nèi)藥物性肝損傷的年發(fā)病率為82%，其中12%的患者住院，6%死亡［7］。在我國(guó)肝病中，藥物性肝損傷的發(fā)生率僅次于病毒性肝炎及脂肪性肝病(包括酒精性及非酒精性)，但由于臨床表現(xiàn)無特異性或較隱匿，常不能被及時(shí)發(fā)現(xiàn)或不能被確診［8］。肝臟是藥物代謝的主要器官，大多數(shù)藥物均要經(jīng)過肝內(nèi)氧化、還原、水解、羧化、脫巰基或脫羧基化學(xué)反應(yīng)和排出體外過程，是藥物濃集、轉(zhuǎn)化、代謝的重要器官，絕大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化而被清除［9］。藥物損傷肝臟的機(jī)制包括:藥物對(duì)肝臟的毒性損害、機(jī)體對(duì)藥物的特異性反應(yīng)和藥物干擾肝臟的血流［10-11］。在此過程中，藥物及其代謝產(chǎn)物的毒性作用直接作用于肝臟，干擾細(xì)胞代謝的重要環(huán)節(jié)，或引起過敏反應(yīng)，通過細(xì)胞免疫或體液免疫造成肝細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識(shí)別殺傷，損害肝功能，甚至導(dǎo)致重癥肝炎。本資料中引起肝損害的藥物以抗結(jié)核藥最常見(45.0%)，因此抗結(jié)核藥物仍是導(dǎo)致藥物性肝損傷的主要因素之一。抗結(jié)核藥物引起肝損傷的機(jī)制一般認(rèn)為有兩種:即過敏反應(yīng)和毒性反應(yīng)。引起肝損傷的藥物與肝損傷無量效關(guān)系者屬過敏反應(yīng)，具有量效關(guān)系者為毒性反應(yīng)。另一種表現(xiàn)為非肝外膽管阻塞性急性淤膽性肝炎與自身免疫性體質(zhì)有關(guān)。目前，在抗結(jié)核治療同時(shí)不合理的大量聯(lián)合應(yīng)用多種抗生素和其他藥物，使抗結(jié)核治療中藥物不良反應(yīng)發(fā)生概率增加［12］。其次為解熱鎮(zhèn)痛藥(30.0%)、抗生素(16．7%)、中草藥類(8．3%)且多發(fā)生在用藥1～4周，因此在用藥過程中定期監(jiān)測(cè)是及早發(fā)現(xiàn)肝損傷的有效手段，如出現(xiàn)肝損傷，應(yīng)及時(shí)停用或改用其他藥物。

血必凈注射液是由赤芍、川芎、紅花、丹參、當(dāng)歸等組成，輔料為葡萄糖［13］。經(jīng)過長(zhǎng)期大量的臨床研究，發(fā)現(xiàn)血必凈注射液具有活血化瘀、清熱解毒、潰散毒邪的功效。有報(bào)道，血必凈注射液活血化瘀的作用能改善微循環(huán)，增加血流量，減少血小板的黏附聚集，防止微循環(huán)內(nèi)廣泛凝血形成微循環(huán)障礙，降低急性炎癥時(shí)毛細(xì)血管的通透性，改善局部血液循環(huán)，促進(jìn)炎癥的吸收，從而促進(jìn)病變部位的修復(fù)和痊愈。另有研究表明，血必凈注射液具有抗內(nèi)毒素及多種炎性介質(zhì)的作用，也有強(qiáng)效拮抗內(nèi)毒素誘導(dǎo)單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性炎性介質(zhì)失控性釋放的作用［14］;同時(shí)能夠調(diào)節(jié)過高或過低的免疫反應(yīng)，保護(hù)和修復(fù)應(yīng)激狀態(tài)下受損的臟器，具有雙向調(diào)節(jié)免疫功能的能力，同時(shí)明顯縮短病程［15-16］。應(yīng)用血必凈注射液治療藥物性肝損傷時(shí)，可拮抗阻斷或減少炎性細(xì)胞因子釋放，有增強(qiáng)、激活網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬功能，同時(shí)具有保護(hù)組織及內(nèi)皮細(xì)胞的作用，使受損組織臟器得到修復(fù)，從而發(fā)揮其雙重保護(hù)臟器功能的作用，另外，其能促進(jìn)肝酶活性，利于藥物的轉(zhuǎn)化，通過中和作用，清除氧自由基，保護(hù)肝臟的合成、解毒能力［17-18］。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療后轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)顯著恢復(fù)，而且用藥過程中未出現(xiàn)不良反應(yīng)。提示血必凈注射液和異甘草酸美聯(lián)合應(yīng)用治療藥物性肝損傷，能盡快使肝臟轉(zhuǎn)氨酶指標(biāo)恢復(fù)正常，快速緩解臨床癥狀，安全可靠，預(yù)后良好。

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