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      肺癌的分子靶向藥物治療

      2014-09-30 00:40:06申文江
      癌癥康復(fù) 2014年4期
      關(guān)鍵詞:酪氨酸激酶表皮

      □ 申文江

      肺癌的分子靶向藥物治療

      □ 申文江

      申文江教授現(xiàn)任《癌癥康復(fù)》雜志副主編,北京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射腫瘤科主任醫(yī)師、教授、研究生導(dǎo)師、政府津貼獲得者。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒童腫瘤專業(yè)委員會(huì)委員,北京抗癌協(xié)會(huì)理事。擅長(zhǎng)對(duì)肺癌、大腸癌、惡性淋巴瘤等惡性腫瘤的診治。

      肺癌是世界上惡性程度高、發(fā)病率高、死亡率居首位的惡性腫瘤,因?yàn)榘l(fā)病人多而備受重視。在肺癌治療的關(guān)鍵手段中,除手術(shù)、放療、化療之外,近年來(lái),更多的發(fā)展和引入的是分子靶向藥物治療。

      肺癌可以分為兩大類:小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌,后者又可以細(xì)分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。肺癌中85%是非小細(xì)胞肺癌,患者就診時(shí)大多屬于晚期。

      晚期非小細(xì)胞肺癌治療相當(dāng)困難。晚期病人難以手術(shù),放療對(duì)腫瘤的局部控制不可能完全和有效,多數(shù)只能是延長(zhǎng)生存期,緩解癥狀的作用?;煹寞熜壳耙呀?jīng)達(dá)到一個(gè)平臺(tái),毒性和不良反應(yīng)限制了臨床應(yīng)用,而且化療達(dá)不到根治的目的。靶向藥物治療有一定的療效,且毒性和不良反應(yīng)相對(duì)較輕,可能是比較有效的治療方法之一。

      晚期非小細(xì)胞肺癌的癌細(xì)胞目前已知有3個(gè)分子靶點(diǎn)。研究最多的是表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)。表皮生長(zhǎng)因子受體存在于許多惡性腫瘤之中,如果非小細(xì)胞肺癌病人癌細(xì)胞的表皮生長(zhǎng)因子受體發(fā)生突變,就可以試用EGFR酪氨酸激酶抑制劑(TKI)進(jìn)行治療。中國(guó)人非小細(xì)胞肺癌患者中,表皮生長(zhǎng)因子總的突變率是30%,腺癌的突變率是50%,不吸煙的腺癌病人突變率可以高達(dá)60%~70%,鱗癌病人EGFR的突變率只有10%。凡有突變的非小細(xì)胞肺癌患者可以用酪氨酸激酶抑制劑治療,現(xiàn)在臨床使用最多、最具代表性的是易瑞沙(吉非替尼)和特羅凱(厄洛替尼)。表皮生長(zhǎng)因子受體沒有突變的病人,用酪氨酸激酶抑制劑無(wú)效。因此,醫(yī)生在決定病人是否用藥前,必須先給病人化驗(yàn)?zāi)[瘤的表皮生長(zhǎng)因子受體是否有突變。

      香港中文大學(xué)的專家對(duì)亞洲肺癌患者進(jìn)行觀察后得出結(jié)論:有表皮生長(zhǎng)因子受體突變的病人,用吉非替尼治療后,死亡率和疾病進(jìn)展降低了52%,而沒有表皮生長(zhǎng)因子受體突變的病人用吉非替尼治療后,死亡風(fēng)險(xiǎn)增加185%。

      檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體突變的標(biāo)本有兩類:手術(shù)或穿刺的腫瘤組織,或是采集外周血。無(wú)論用哪種標(biāo)本,都要求標(biāo)本上含有200個(gè)~ 400個(gè)腫瘤細(xì)胞。血液標(biāo)本的靈敏度不如組織學(xué)標(biāo)本。

      第二個(gè)基因檢測(cè)項(xiàng)目是間變性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因。這是腫瘤中發(fā)現(xiàn)不久的一個(gè)基因,主要存在于不吸煙或少吸煙的肺腺癌患者中,而且和表皮生長(zhǎng)因子受體基因突變不同時(shí)存在。非小細(xì)胞肺癌患者中,表皮生長(zhǎng)因子受體和KRAS基因均為野生型時(shí),ALK基因突變陽(yáng)性率為30%~42%。

      第三個(gè)基因是ROS-1融合基因。ROS-1是另一種酪氨酸激酶受體基因的融合基因,也是發(fā)生非小細(xì)胞肺癌的相關(guān)基因。在非小細(xì)胞肺癌中約占1%,發(fā)生在年輕、不吸煙或很少吸煙的病人中。

      第二個(gè)和第三個(gè)與肺癌發(fā)病相關(guān)的基因,是目前研究的重點(diǎn)之一。

      臨床眾多的試驗(yàn)證實(shí),吉非替尼和厄洛替尼比化療的療效好。晚期表皮生長(zhǎng)因子受體突變的肺腺癌患者,用易瑞沙的無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到9個(gè)月,用特羅凱達(dá)到7.6個(gè)月,總生存期達(dá)到18.3個(gè)月。

      使用酪氨酸激酶抑制劑治療的患者,一般在用藥3周左右進(jìn)行評(píng)估,如果有效繼續(xù)用藥;如果無(wú)效,應(yīng)當(dāng)停藥,改用其他有效治療。

      用藥有效的病人,應(yīng)當(dāng)按時(shí)、準(zhǔn)時(shí)服藥,不要自行停藥。停藥后腫瘤會(huì)很快復(fù)發(fā),并且加速進(jìn)展。使用有效的靶向藥物,不可擅自停藥。用藥、停藥都應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。

      分子靶向藥物都有有效期限,用藥一定時(shí)間后(一般是8個(gè)~12個(gè)月)會(huì)出現(xiàn)耐藥,經(jīng)醫(yī)生核實(shí),也需改用其他有效治療方法。

      表皮生長(zhǎng)因子受體-酪氨酸激酶抑制劑的毒副作用一般較輕。最常見的是皮膚反應(yīng),皮疹、搔癢、皮膚干燥及痤瘡等,此外還有腹瀉。第一代酪氨酸激酶抑制劑的不良反應(yīng)發(fā)生率在50%以上,但3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為2%~10%。較少見的不良發(fā)應(yīng)是嚴(yán)重的間質(zhì)性肺炎,發(fā)生率為1%,要特別重視,處理不當(dāng)或未予正確處置,可能導(dǎo)致死亡。第二代酪氨酸激酶抑制劑阿法替尼,比第一代的副作用發(fā)生率更高且更為嚴(yán)重。

      用分子靶向藥物治療非小細(xì)胞肺癌,對(duì)我們來(lái)說(shuō),無(wú)疑是個(gè)“新生事物”。因此,總結(jié)幾個(gè)要點(diǎn),僅供參考:

      ⒈治療非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物都具有有效率的問(wèn)題。大約有效率是10%左右;特定人群:東方人、女性、腺癌、無(wú)吸煙史,有效率60%~70%。

      ⒉有效時(shí)間有限,大約是8個(gè)~10個(gè)月。應(yīng)該在靶向藥最有效的時(shí)間內(nèi),采取最佳有效治療;待靶向藥無(wú)效時(shí),已經(jīng)錯(cuò)過(guò)和喪失最佳治療時(shí)機(jī)。即在靶向藥有效時(shí),采用手術(shù)和放療,處理好原發(fā)灶。

      ⒊靶向藥不可亂用,一定掌握基因譜檢測(cè),找到適應(yīng)證。且不可擅自停藥,致使病情加重。

      ⒋觀察毒副作用,處理嚴(yán)重并發(fā)癥。

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