香菇多糖聯(lián)合吉西他濱及順鉑治療非小細胞肺癌的Meta分析

方詩容，梅永添，劉碧翠，張曉華，楊 華

湖北民族學院附屬民大醫(yī)院呼吸內(nèi)科(湖北恩施445000)

肺癌是全球最常見的惡性腫瘤之一，病死率居男性腫瘤首位，在女性腫瘤中居第2位［1］。近年來發(fā)病率和死亡率不斷攀升，據(jù)世界衛(wèi)生組織預測，到2025年，我國每年新增的肺癌病死例數(shù)將超過100萬，患病人數(shù)將會居世界首位，其中非小細胞肺癌(NSCLC)約占所有肺癌的 85% 以上［2－3］。由于NSCLC患者早期臨床癥狀不明顯，同時缺乏有效、簡便的早期診斷方法，70% ～80%的患者在確診時已局部晚期或發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，已超出了根治性手術(shù)切除的范圍，失去了外科手術(shù)的最佳時機，全身化療成為主要的治療手段［4］。然而，化療藥物毒副反應明顯，如胃腸道反應、脫發(fā)、血液學毒性、神經(jīng)毒副反應等，尤其是使大部分患者免疫力下降，嚴重影響了患者生存質(zhì)量或因不能耐受而中斷化療，降低了化療療效。如何降低化療的毒副作用、改善患者生存質(zhì)量以及提高免疫功能，成為腫瘤治療中又一重大挑戰(zhàn)。

吉西他濱+順鉑(GP方案)是治療NSCLC重要的一線治療方案，已經(jīng)成為晚期非小細胞肺癌患者優(yōu)先選擇之一，但其化療毒副作用大，導致患者免疫功能和生活質(zhì)量下降，增加患者痛苦［4－5］。因此，迫切需要新的輔助治療方法，以改善患者相應癥狀，提高生存率，減少毒副作用，增強免疫功能。香菇多糖(Lentinan，LNT)是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗腫瘤輔助藥物，兼有提高免疫功能和抑制腫瘤的多糖類生物反應調(diào)節(jié)劑，通過激活調(diào)整受體的細胞免疫體液免疫系統(tǒng)，達到增強宿主抗腫瘤能力，同時還可以協(xié)同化療藥物更好地發(fā)揮抗腫瘤作用［6］。為了克服GP方案的強烈毒副作用，同時鑒于香菇多糖具有減毒增效的作用，通常將其作為一種輔助療法與GP化療方案聯(lián)合應用。本研究收集了有關香菇多糖聯(lián)合GP方案治療NSCLC的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，采用 Cochrane系統(tǒng)評價方法，以客觀評價香菇多糖聯(lián)合GP方案治療NSCLC的臨床療效和免疫功能的影響，以期為臨床醫(yī)生合理用藥提供可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 檢索中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI，1990－2013)，萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(WF，2000－2013)，維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP，1989－2013)和中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM，1989－2013)。檢索詞包括:香菇多糖，非小細胞肺癌，GP方案，吉西他濱+順鉑。同時手工檢索相關綜述及其納入文獻的參考文獻。入選標準為:(1)經(jīng)細胞或病理確診的NSCLC患者;(2)有可測量的病灶，無其它主要臟器功能異常;(3)試驗組和對照組之間的差別僅為聯(lián)用香菇多糖與否;(4)同一臨床試驗發(fā)表的多篇文獻作一項處理;(5)由多組病例構(gòu)成的臨床試驗，只選擇所需的兩組;(6)未同時采用介入或放射治療;(7)組間均衡性好，無論性別、年齡、分期、病理類型，均具有可比性。采用隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCT)，無論是否隱藏或采用盲法。排除非病例對照研究，綜述性研究，重復性文獻。共檢出相關文獻151篇(CNKI42篇，VIP31篇，WF38篇，CBM40篇)，均為在中國內(nèi)地發(fā)表的中文文獻，通過閱讀全文排除了綜述、重復以及meta分析等文獻，最后納入10項符合標準的病例對照研究，共704例患者。

1.2 干預措施 試驗組為香菇多糖與化療藥物聯(lián)合治療;對照組為單純化療藥物組。質(zhì)量評價采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的簡單方法，對每個研究的質(zhì)量評價包括:(1)是否描述了具體的隨機分配方法;(2)隨機分配方案隱藏的情況，方法是否正確;(3)是否采用盲法評價療效，對哪些人實施了盲法;(4)是否描述了失訪退出的發(fā)生情況。

1.3 測量指標 (1)近期療效:依據(jù)WHO實體瘤療效評定標準，分為CR、PR、SD和PD。(2)生活質(zhì)量改善:根據(jù)Karnofsky評分分為有效、穩(wěn)定和無效。(3)不良作用按照化療毒副作用標準(WHO毒性反應分級標準分為0～IV級)進行評價，毒副作用包括惡心、嘔吐，腹瀉，脫發(fā)，白細胞減少，血小板、血紅蛋白降低，肝、腎功能損害等。(4)免疫功能檢測指標檢測NK細胞活性，T細胞亞群數(shù)量及比值。

1.4 統(tǒng)計學方法 采用RevMan4.2統(tǒng)計軟件進行Meta分析［7］，各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗，P＜0.05和I2＞50%表明有異質(zhì)性，采用隨機效應模型;反之，則采用固定效應模型進行合并分析。計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)及其95%可信區(qū)間(CI)表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 納入的10項研究［8－17］均以香菇多糖聯(lián)合 GP方案為試驗組，以單純GP方案化療為對照組。有效性指標:10項研究均報道了治療有效率(CR+PR);8項研究［8－11，13－15，17］描述了 KPS，其中 1 項研究［14］以(±s)的方式描述，其余 2項研究［12，16］未描述，數(shù)據(jù)處理時未將其納入;10項［8－17］研究均報道了消化道毒副作用和血液毒性反應，其中 6 項研究［10，11，13，14，15，17］均報道了II度及以上惡心嘔吐發(fā)生率，其中1項［13］研究用出現(xiàn)次數(shù)表示，剩余 4 項［8，9，12，16］研究未按化療毒副作用標準分級，數(shù)據(jù)處理時未將其納入;7項研究［10，11，14，15－17］觀察了白細胞 II度及以上減少發(fā)生率，其中1項［13］研究用出現(xiàn)次數(shù)表示，剩余3項［8，9，12］白細胞減少發(fā)生率研究未按化療毒副作用標準分級，數(shù)據(jù)處理時未將其納入;5項研究［8，9，11，13，14］觀察了免疫細胞治療前后的變化，其中4 項［8，9，11，14］研究觀察了(細胞治療前后的變化，其中 3 項［8，9，11］研究觀察了(細胞和(細胞以及NK細胞治療前后的變化。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價 10項研究僅提及隨機分組，未描述隨機分配方法;均未提及盲法的實施;均報道了試驗組和對照組具有可比性，各納入研究的特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果見表1。

表1 納入研究的特征及方法學質(zhì)量評價結(jié)果

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 治療有效率 10項研究［8－17］均報道了治療有效率，共704例患者，其中試驗組357例患者，對照組347例患者，各研究間無異質(zhì)性(P=0.65)，采用固定效應模型。結(jié)果顯示:香菇多糖聯(lián)合GP方案的有效率優(yōu)于單純GP方案組，兩組在有效率方面有統(tǒng)計學意義，OR=1.55，95%CI(1.15，2.10)，合并效應量的檢驗Z=2.88，P=0.004。

2.3.2 Karnofsky 生活質(zhì)量評分改善情況 7項研究［8－11，13，15，17］均觀察了 KPS，對 KPS 提高 10 分以上的研究進行分析，各研究間無異質(zhì)性(P=0.80)，采用固定效應模型。結(jié)果表明:試驗組較對照組能更好地改善患者的生活質(zhì)量，二者比較差異有統(tǒng)計學意義，OR=3.86，95%CI(2.65，5.62)，合并效量的檢驗 Z=7.02，P＜0.00001。

2.3.3 消化道毒副作用 5 項研究［10，11，14，15，17］均報道了II度以上惡心嘔吐發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性(P=0.003)，采用隨機效應模型。分析結(jié)果表明:試驗組II度及以上惡心嘔吐發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義，OR=0.30，95%CI(0.09，1.07)，合并效應量的檢驗Z=1.85，P=0.06。

2.3.4 血液毒性反應發(fā)生率 白細胞減少發(fā)生率6 項研究［10，11，14，15－17］觀察了白細胞 II度減少發(fā)生率，各研究間無異質(zhì)性(P=0.17)，采用固定效應模型。分析結(jié)果表明:與對照組比較，試驗組的治療方案對造血功能具有保護作用，能有效減少白細胞發(fā)生率，差異具有統(tǒng)計學意義，OR=0.56，95%CI(0.36，0.86)，合并效應量的檢驗 Z=2.63，P ＜0.008。

2.3.5 免疫細胞

(4)NK 細胞:3項研究［8，9，11］報道了香菇多糖與腫瘤化療藥物聯(lián)合組和單純使用腫瘤化療藥物組療前和療后的NK細胞活性。各研究之間有異質(zhì)性(P＜0.00001)，采用隨機效應模型，meta分析結(jié)果顯示兩種治療方法治療前后NK細胞活性差值的差異有統(tǒng)計學意義 OR=10.09，95%CI(5.50，14.68)，合并效應量的檢驗Z=4.31，P＜0.0001。

2.4 發(fā)表偏倚 用10項研究的近期有效率指標繪制漏斗圖，其散點不對稱分布(圖1)，說明所納入的研究存在發(fā)表偏倚。但由于檢索到的文獻都是中文文獻，需要盡量收集未發(fā)表的研究資料，使得研究結(jié)果更加真實可靠。

圖1 納入隨機對照試驗的“漏斗圖”

3 討論

香菇多糖是由Chihara等于1969年首次由香菇實體的熱水提取物中分離而得的高純度、大分子結(jié)構(gòu)的聚合物多糖，平均分子量約為500 kd，具有很強的抗腫瘤活性，并且能明顯恢復和提高機體的免疫功能，是一種具有多靶點抗腫瘤作用的生物調(diào)節(jié)劑［11］。香菇多糖無直接細胞毒作用，通過宿主增強誘導活化的巨噬細胞及殺傷T細胞，提高NK細胞活性和增強抗體依賴性巨噬細胞毒作用來發(fā)揮抗腫瘤作用，同時抗腫瘤血管形成，減輕腫瘤血管的通透性。香菇多糖與化療聯(lián)合應用能改變抗癌藥的化學敏感性，同時具有增效減毒的作用［18－20］。

本研究結(jié)果顯示，香菇多糖聯(lián)合GP方案比單純使用GP方案治療NSCLC，雖然在減少胃腸道反應方面沒有看到明顯的優(yōu)勢，但減少了骨髓抑制等毒副反應的發(fā)生，提高了患者的近期療效，以及患者免疫功能((((，NK 細胞，P ＜0.05)，最終改善了患者的生存質(zhì)量。香菇多糖聯(lián)合GP化療方案在治療非小細胞肺癌方面，效果優(yōu)于單純使用GP化療方案，香菇多糖具有輔助治療作用，值得進一步臨床研究探討。

綜上所述，本系統(tǒng)評價納入的香菇多糖聯(lián)合GP方案治療NSCLC的RCT較少，方法學質(zhì)量不高，同時這些試驗對隨機化和分配隱藏的描述十分有限，今后的研究應致力于提高研究質(zhì)量，采用真正充分的隨機方法分組，并切實做好分配隱藏，盡量采用使用盲法評價療效，研究結(jié)論尚有一定局限性，所以尚需設計嚴密，實施科學的多中心、大樣本、隨機、對照的臨床試驗進一步研究證實。

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