兒童肺炎支原體肺炎研究進展

邱麗筠　郭愛麗　朱薇薇

[摘要] 肺炎支原體（MP）已經(jīng)成為兒童呼吸道感染比較常見的感染原，肺炎支原體肺炎（MPP）在兒童中的發(fā)病率有逐年增加的趨勢。迄今MPP的發(fā)病機制仍不十分清楚，除了MP引起組織的直接損害外，MP引起機體的免疫反應是目前國內(nèi)外學者研究的熱點。MPP引起患兒免疫功能的變化，易發(fā)生混合感染，引起肺外的并發(fā)癥。MPP的治療應采用綜合治療措施，尤其是隨著重癥支原體肺炎及難治性支原體肺炎病例的增多。

[關(guān)鍵詞] 肺炎支原體；肺炎；兒童

[中圖分類號] R725.6 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（b）-0192-03

[Abstract] Mycoplasma pneumoniae （MP） has been one of the common pthogenic bactertias which cause children′s community acquired pneumonia.The incidence rate of Mycoplasma pneumoniae pneumonia （MPP） is increasing year by year.So far，the pathogenesis of MPP has not been clear.And it mostly involve two respects：the direct enjure to body tissues and the immunological reaction.MPP can cause the children′s mmunological function，and cause mixed infection.It also can cause organs′ complication except lung.The treatment of MPP should include comprehensive measures.

[Key words] Mycoplasma pneumoniae；Pneumonia；Children

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae，MP）大小介于細菌和病毒之間，MP單個紡錘狀細胞長1～2 μm，寬0.1～0.2 μm，是最小的最簡單的自我復制的病原菌。MP已經(jīng)是社區(qū)獲得性肺炎的常見病原體之一[1]，主要引起兒童急性呼吸系統(tǒng)疾病，同時累及其他系統(tǒng)發(fā)生病變，感染程度差異較大。現(xiàn)對肺炎支原體肺炎（Mycoplasma pneumoniae pneumonia，MPP）的發(fā)病機制還不十分清楚，主要集中在MP對機體細胞的侵害和引起的免疫炎癥反應。隨著重癥肺炎支原體肺炎（severe Mycoplasma pneumoniae pneumonia，SMPP）、難治性肺炎支原體肺炎（refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia，RMPP）逐年增多，MPP的有效治療已經(jīng)成為研究者的重點，并取得了一些進展。

1 MPP的發(fā)病機制

1.1 細胞和分子水平發(fā)病機制

發(fā)病主要是在肺組織局部生長繁殖引起的感染性炎癥[2]，MP通過其有的黏附蛋白：P1蛋白和HMW1，-2，-3，及P90，-40，-30，形成蛋白B、C和P1復合體，黏附于機體上皮細胞表面[3-4]。當前理論認為，MP通過牢固地黏附于上皮細胞上入侵機體，引起急性期病變，但有一些MP侵入細胞內(nèi)潛伏下來，逃避免疫監(jiān)視，使機體的免疫系統(tǒng)或藥物難以發(fā)揮作用，導致慢性肺部疾病[5]。

以往研究曾認為，MP不能分泌細胞毒素，2005年最早提出MP可以產(chǎn)生一種與百日咳毒素S1亞單位同源序列的毒素，可以結(jié)合到表面蛋白A上，從而導致疾病的發(fā)生[6]。蛋白A重組后的表達蛋白可以行使ADP核糖基轉(zhuǎn)移酶的功能，在培養(yǎng)的組織細胞中引起空泡形成和纖毛停滯，這些發(fā)現(xiàn)揭示了它分泌外毒素的潛能。目前已經(jīng)證實MP具有像纖維粘連蛋白和黏蛋白一樣的蛋白，發(fā)揮黏附到宿主細胞外的蛋白上[7]。

被MP寄生后的哺乳動物細胞通過上述的機制會產(chǎn)生一系列的細胞內(nèi)變化，同時，釋放過氧化物和氫過氧化物自由基，使細胞代謝紊亂[8]。呼吸道上皮細胞失去纖毛，發(fā)生空泡變性，減少氧耗、葡萄糖利用、氨基酸攝取和大分子合成，最終導致表皮脫落，這些細胞的反應最終導致了持續(xù)、不間斷的咳嗽癥狀[9]。

1.2 MPP的免疫學發(fā)病機制

MPP的發(fā)病與免疫機制有關(guān)，主要包括體液及細胞免疫，免疫反應的增強和細胞因子的刺激，引起嚴重的臨床癥狀和肺損害[10]。MP通過抗體和補體的介導，被活化的巨噬細胞吞噬，通過趨化作用到達呼吸道的感染部位，從而導致炎性滲出及中性粒細胞和淋巴細胞的聚集。文獻證實MPP患兒T細胞亞群功能紊亂[11]。從臨床和體外實驗研究證實，MP感染后引起機體免疫系統(tǒng)功能異常，包括CD4+T淋巴細胞、B淋巴細胞和漿細胞浸潤肺部[12]。淋巴細胞增殖、免疫球蛋白水平升高、免疫應答反應的進一步放大，導致腫瘤壞死因子α（TNF-α），γ干擾素（IFN-γ）和各種白介素[包括白細胞介素-1β（IL-1β），IL-2，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IL-10、IL-17和IL-18]的釋放，這些活性物質(zhì)在肺泡液及血清中的水平均升高[13-20]。細胞因子的產(chǎn)生和淋巴細胞的活化，可以導致機體清除MP，減輕對機體的侵害，但細胞介導的免疫反應及細胞因子過度活化，對機體的侵害也越大。

機體感染MP后，由于機體的自身免疫反應，可以導致一系列的肺外并發(fā)癥，包括皮膚、神經(jīng)、心血管、腎臟、胃腸道、肌肉骨骼、血液系統(tǒng)及眼部病變[21]。其中，神經(jīng)系統(tǒng)的損害最常見。通過PCR方法或者培養(yǎng)，證實血液、關(guān)節(jié)滑液、腦脊液、心包液及皮膚破損處，均可檢測到MP的存在。從而也證實了肺外并發(fā)癥也是MP的直接侵害及機體的自身免疫反應的結(jié)果[22]。endprint

2 MPP的治療

2.1 常規(guī)治療

大環(huán)內(nèi)酯類是目前治療MP感染的首選藥物，因為四環(huán)素類和氟喹諾酮類對牙齒和骨骼發(fā)育的不良反應，不建議在兒童中應用。目前血清學的檢測，仍是診斷MP感染的金標準，因機體感染MP后，發(fā)生一系列的免疫反應，單純的定性實驗并不準確，不能指導治療。目前均認為當MP血清學檢測滴度≥1∶160時，開始治療。紅霉素是最早的用于治療小兒支原體肺炎的藥物。紅霉素除良好的抗菌作用外，還可以減少呼吸道分泌物的產(chǎn)生，減弱神經(jīng)因素所致的氣道平滑肌細胞的收縮，從而間接降低氣道高反應性，減輕咳嗽癥狀。但由于明顯的胃腸道反應、靜脈滴注時間較長及長期應用損傷肝臟的副作用，限制了紅霉素在兒科的應用。阿奇霉素、克拉霉素具有良好的口服生物利用度，良好的組織穿透力和持久性，較長的藥物半衰期，允許1次/d或2次/d給藥，具有超過紅霉素潛在優(yōu)勢，臨床上得到了廣泛應用。

MPP病情較輕的情況下，可以選用以上藥物。但由于MP感染導致機體的免疫應答反應，容易混合病毒、細菌及真菌感染，往往表現(xiàn)為持續(xù)高熱，單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療效果差，可以考慮綜合治療，聯(lián)合應用抗病毒、抗細菌及抗真菌藥物。另外因利福平在應用常規(guī)劑量下，短期應用，不良反應少見，所以同時加用利福平治療，2周口服，在臨床上也取得了良好的治療效果[23]。對于患有免疫缺陷病或者需長期服用激素的免疫抑制患兒及其他影響免疫功能的基礎(chǔ)疾病時，MP感染后，疾病進展迅速，容易出現(xiàn)多器官損害，應用丙種免疫球蛋白，進行抗炎、封閉抗原、免疫調(diào)節(jié)，可以控制MP感染的發(fā)展，減輕MP感染后的免疫損害[24]。

2.2 腎上腺糖皮質(zhì)激素的治療

SMPP和RMPP尚無確切的定義，導致臨床醫(yī)生認識不足，往往不能及時診斷，單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療，效果差，容易發(fā)生抗生素濫用的現(xiàn)象。對于符合：癥狀上出現(xiàn)呼吸困難，持續(xù)性高熱，體征上出現(xiàn)呼吸次數(shù)增多，輔助呼吸肌做功輔助呼吸及出現(xiàn)肺外的病變，實驗室檢查血象異常，及同時合并有基礎(chǔ)性疾病時，可以考慮為SMPP。對于符合：①出現(xiàn)重癥肺炎的表現(xiàn)；②臨床上單用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，雖正規(guī)治療1周，但臨床癥狀無改善；③病程較長，超過1個月，個別遷延不愈?？煽紤]為RMPP。

MP感染引起的機體免疫炎癥反應，是導致肺外器官病變的一個很重要的原因。而糖皮質(zhì)激素具有抑制免疫反應、阻斷產(chǎn)生細胞因子和趨化因子，可以明顯減弱炎癥反應、減少滲出、促進滲出的吸收。Tamura等[25]觀察甲潑尼松龍沖擊療法治療RMPP 3 d，發(fā)現(xiàn)患兒體溫在4～14 h內(nèi)降至正常，同時MP引起的肺部浸潤及胸腔積液等病變減輕明顯，而沒有出現(xiàn)糖皮質(zhì)激素的副作用。應用大環(huán)內(nèi)酯類藥物的同時，靜脈滴注氫化可的松5～10 mg/（kg·d）或地塞米松0.1～0.25 mg/（kg·d）；或口服潑尼松l～2 mg/（kg·d），3～5 d為1個療程。對于SMPP及RMPP患兒，聯(lián)合應用腎上腺糖皮質(zhì)激素患兒，臨床癥狀明顯減輕，影像學表現(xiàn)減輕，并且很少出現(xiàn)并發(fā)癥，縮短了住院天數(shù)[26]。因此在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，及時識別SMPP和RMPP，應用綜合措施治療，保證患兒的疾病康復。

2.3 纖維支氣管鏡的應用

對于支原體肺炎合并肺不張，發(fā)病2周，經(jīng)常規(guī)靜脈抗感染治療胸部影像學無明顯好轉(zhuǎn)，甚至肺不張陰影更加密實，多提示有較重的分泌物阻塞，進行支氣管鏡下灌洗治療，既有利于控制感染、暢通氣道，也能縮短病程、減少后遺癥的發(fā)生。支原體肺炎易合并其他感染，合并細菌感染較常見，表現(xiàn)為高熱且熱程長，頑固咳嗽，病情重，支氣管鏡下多見較大支氣管塑形分泌物栓。應每周進行支氣管鏡下灌洗治療，阻塞嚴重者每周可增加灌洗1～2次，以盡快解除阻塞。分泌物栓塞嚴重者應用活檢鉗取出栓塞后再進行灌洗治療[27]。

3 展望

隨著MPP發(fā)病機制的深入研究，目前比較傾向于MP引起的機體免疫炎癥反應，隨著研究的不斷深入，將會出現(xiàn)針對性更好的治療途徑，從而減輕MP對組織的損害，減少并發(fā)癥的出現(xiàn)，降低復發(fā)率，使MP感染的治療更加完善。

[參考文獻]

[1] Yang E，Altes T，Anupindi SA.Early Mycoplasma pneumoniae infection presenting as multiple pulmonary masses：an unusual presentation in a child[J].Pediatr Radiol，2008，38（4）：477-480.

[2] Drummond P，Clark J，Wheeler J，et al.Community acquired pneumonia——a prospective UK study[J].Arch Dis Child，2000，83（5）：408-412.

[3] Waldo RH，Krause DC.Synthesis，stability，and function of cytadhesin P1 and accessory protein B/C complex of Mycoplasma pneumoniae[J].J Bacteriol，2006，188（2）：569-575.

[4] Balish MF，Krause DC.Mycoplasmas：a distinct cytoskeleton for wall-less bacteria[J].J Microbiol Biotechnol，2006，11（3-5）：244-255.

[5] Yavlovich A，Tarshis M，Rottem S.Internalization and intracellular survival of Mycoplasma pneumoniae by non-phagocytic cells[J].FEMS Microbiol Lett，2004，233（2）：241-246.endprint

[6] Kannan TR，Provenzano D，Wright JR，et al.Identification and characterization of human surfactant protein A binding protein of Mycoplasma pneumoniae[J].Infect Immun，2005，73（5）：2828-2834.

[7] May M，Papazisi L，Gorton TS，et al.Identification of fibronectin-binding proteins in Mycoplasma gallisepticum strain R[J].Infect Immun，2006，74（3）：1777-1785.

[8] Rhee SG.Cell signaling.H2O2，a necessary evil for cell signaling[J].Science，2006，312（5782）：1882-1883.

[9] Suttorp N，Welte T，Marre R.Community-acquired pneumonia-Preface[M].Birkhauser Advances in Infectious Diseases，2007：Ⅸ，1-25，27-181，183-199，201-245，247-250.

[10] Cartner SC，Lindsey JR，Gibbs-Erwin J，et al.Roles of innate and adaptive immunity in respiratory mycoplasmosis[J].Infect Immun，1998，66（8）：3485-3491.

[11] Hawrylowicz CM，O′Garra A.Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma[J].Nat Rev Immunol，2005，5（4）：271-283.

[12] Henriksson G，Helgeland L，Midtvedt T，et al.Immune response to Mycoplasma pulmonis in nasal mucosa is modulated by the normal microbiota[J].Am J Respir Cell Mol Biol，2004，31（6）：657-662.

[13] 程燕.肺炎支原體感染的免疫反應與臨床[J].中國小兒急救醫(yī)學，2006，13（4）：387-388.

[14] 蔡建敏，周鴻烈，王振海，等.支原體肺炎患兒自然殺傷細胞和細胞毒性T淋巴細胞檢測及分析[J].臨床兒科雜志，2005，23（10）：721-722.

[15] Narita M，Tanaka H.Cytokines involved in the severe manifestations of pulmonary diseases caused by Mycoplasma pneumoniae[J].Pediatr Pulmonol，2007，42（4）：397.

[16] 常健，趙紅霞，魯繼榮，等.不同表現(xiàn)肺炎支原體肺炎患兒血漿白細胞介素-6，8和18水平變化的意義[J].實用臨床兒科雜志，2006，21（16）：1062-1063.

[17] Yang J，Hooper WC，Phillips DJ，et al.Regulation of proinflammatory cytokines in human lung epithelial cells infected with Mycoplasma pneumoniae[J].Infect Immun，2002，70（7）：，3649-3655.

[18] Narita M，Tanaka H，Togashi T，et al.Cytokines involved in CNS manifestations caused by Mycoplasma pneumoniae[J].Pediatr Neurol，2005，33（2）：105-109.

[19] Yang J，Hooper WC，Phillips DJ，et al.Cytokines in Mycoplasma pneumoniae infections[J].Cytokine Growth Factor Rev，2004，15（2-3）：157-168.

[20] Wu Q，Martin RJ，Rino JG，et al.IL-23-dependent IL-17 production is essential in neutrophil recruitment and activity in mouse lung defense against respiratory Mycoplasma pneumoniae infection[J].Microbes Infect，2007，9（1）：78-86.

[21] Waites KB，Talkington DF.Mycoplasma pneumoniae and its role as a human pathogen[J].Clin Microbiol Rev，2004，17（4）：697.

[22] Takei T，Morozumi M，Ozaki H，et al.Clinical features of Mycoplasma pneumoniae infections in the 2010 epidemic season：report of two cases with unusual presentations[J].Pediatr Neonatol，2013，54（6）：402-405.

[23] 趙順英，馬云，張桂芳，等.兒童重癥肺炎支原體肺炎11例臨床分析[J].中國實用兒科雜志，2003，18（7）：414-416.

[24] Lee KY，Lee JS.Immunoglobulin G has a role for systemic protein modulation in vivo：a new concept of protein homeostasis[J].Med Hypotheses，2006，67（4）：845-855.

[25] Tamura A，Matsubara K，Tanaka T，et al.Methylprednisolone pulse therapy for refractory Mycoplasma pneumoniae pneumonia in children[J].J Infect，2008，57（3）：223-228.

[26] 丁圣剛，王建，王亞亭，等.糖皮質(zhì)激素在治療兒童重癥肺炎支原體肺炎（MPP）中的價值[J].復旦學報（醫(yī)學版），2012，39（2）：180-182.

[27] 孟晨.重癥支原體肺炎支氣管鏡下表現(xiàn)與治療[J].中華兒科雜志，2010，48（12）：954-956.

（收稿日期：2014-05-27 本文編輯：郭靜娟）endprint