聯(lián)合應(yīng)用順阿曲庫銨與維庫溴銨后ED50和ED95的改變

葛培青+++葉照君+++陶偉平+等

[摘要] 目的 觀察順式阿曲庫銨聯(lián)合維庫溴銨用藥后ED50和ED95的變化。 方法 將75例擇期手術(shù)患者（ASAⅠ～Ⅱ級）隨機(jī)分為3組：順式阿曲庫銨組、維庫溴銨組和順式阿曲庫銨+維庫溴銨組，每組各25例。麻醉誘導(dǎo)后，以單次給藥法觀察起效時間和T1達(dá)到最大抑制的時間，描繪3組患者的量-效曲線，求得各自的ED50和ED95值，并運(yùn)用等效圖法和代數(shù)法對兩藥相互作用進(jìn)行分析。 結(jié)果 單用順式阿曲庫銨組、維庫溴銨組ED50值分別為32.35、28.78 μg/kg，ED95值分別為52.67、51.20 μg/kg。聯(lián)合用藥時ED50值為16.81、12.17 μg/kg，ED95值為23.49、22.16 μg/kg，與單獨(dú)用藥相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。聯(lián)合用藥時ED50和ED95的合用代數(shù)值分別為0.942、0.879。 結(jié)論 聯(lián)合使用順式阿曲庫銨和維庫溴銨具有協(xié)同作用，且量-效曲線產(chǎn)生左移。

[關(guān)鍵詞] 維庫溴銨；順式阿曲庫銨；ED50；ED95

[中圖分類號] R614 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2014）08（c）-0142-03

同類肌松藥如非除極肌松藥聯(lián)合應(yīng)用可使起效時間縮短，肌松效應(yīng)增強(qiáng)，同時還可避免產(chǎn)生各種不良反應(yīng)[1-2]。但目前有關(guān)兩種肌松藥聯(lián)合用藥后藥效學(xué)變化的資料較少，本實(shí)驗(yàn)研究順式阿曲庫銨和維庫溴銨聯(lián)合應(yīng)用后ED50和ED95的改變，以為臨床聯(lián)合應(yīng)用肌松藥提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料

以2011年1月～2012年11月本院收治的75例擇期手術(shù)患者為研究對象，年齡28～65歲，平均（39.67±12.35）歲，體重（62.47±10.53） kg，男性42例，女性33例；行乳癌改良根治術(shù)16例，甲狀腺次全切除術(shù)22例，膽囊切除術(shù)18例，結(jié)腸癌根治術(shù)19例。采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為3組：順式阿曲庫銨組（CIS組）、維庫溴銨組（VEC組）和順式阿曲庫銨+維庫溴銨組（CIS+VEC組），每組各25例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[3]：①無嚴(yán)重心、腦、腎疾病，基礎(chǔ)疾病不影響接受麻醉及手術(shù)治療；②無肌松藥或麻醉藥物脫敏史、禁忌證，符合肌松藥和麻醉藥的適用要求；③ASAⅠ～Ⅱ級，MallampatiⅠ～Ⅱ級，神經(jīng)功能及肌肉功能正常，無先天性肌張力障礙或神經(jīng)功能不全等；④所有患者均在知情同意的情況下接受相關(guān)治療，本次研究所涉及內(nèi)容均符合醫(yī)學(xué)倫理的相關(guān)規(guī)定。排除標(biāo)準(zhǔn)：凡不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)任何一條者，均不納入研究范圍。

1.3 方法

1.3.1 麻醉方法 所有患者均采用氣管插管全身麻醉。麻醉前30 min給予患者肌內(nèi)注射東莨菪堿0.3 mg，面罩吸氧，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、脈搏血氧飽和度（SpO2）、無創(chuàng)血壓（BP）和呼氣末二氧化碳分壓（ETCO2）。開放患者上肢靜脈，麻醉誘導(dǎo)依次靜脈注射1%利多卡因1 mg/kg、咪唑安定0.2 mg/kg、芬太尼5 μg/kg、丙泊酚2 mg/kg。

1.3.2 肌松監(jiān)測 采用國產(chǎn)HXD-Ⅰ型肌電監(jiān)測儀監(jiān)測肌松。4個成串刺激（TOF）頻率為2 Hz，串距12 s，刺激前臂尺神經(jīng)，監(jiān)測拇內(nèi)收肌肌顫搐最大抑制程度。以第1個顫搐反應(yīng)（T1）的幅度為藥效學(xué)觀察的指標(biāo)。注射肌松藥前先定標(biāo)，待肌張力指標(biāo)穩(wěn)定后，給予首次劑量的CIS、VEC、及CIS+VEC合用藥，分別測定用藥后T1最大抑制值（T1降到最低值并重復(fù)3次以上）以及起效時間（給藥結(jié)束到T1降到最低值）。肌松效果達(dá)到最大時追加剩余量，完成氣管插管。

1.3.3 肌松藥的使用 CIS組總量為100 μg/kg，VEC組總量100 μg/kg，CIS+VEC組總量為50 μg/kg+50 μg/kg。CIS+VEC組對患者采用兩種給藥順序，順序1為先使用CIS再給予VEC，12例患者使用該方案給予；順序2則先給予VEC再給予CIS，13例患者使用該方案給藥。給藥完畢后，依據(jù)研究需要采集相關(guān)數(shù)據(jù)以供繪制量-效曲線。

1.3.4 繪制量-效曲線 以藥物劑量的對數(shù)值為橫坐標(biāo)，以T1抑制百分比的概率值為縱坐標(biāo)。采用最小二乘法建立每例患者的量-效關(guān)系回歸曲線，并用方差分析和q檢驗(yàn)評估量-效關(guān)系曲線的平行性[4]。如平行性良好，則從中計(jì)算出維庫溴銨和順式阿曲庫銨的ED50和ED95值。利用等效圖法和代數(shù)法計(jì)算合用時ED50和ED95的代數(shù)和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用單因素方差分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者量-效關(guān)系的分析

2.2 兩藥相互作用的分析

將兩藥單用ED50或ED95劑量值作為1，求得合用后各藥的ED50或ED95劑量與單用ED50或ED95劑量比值之和，ED50：16.81/32.35+12.17/28.78=0.942；ED95：23.49/52.67+22.16/51.20=0.879。求得聯(lián)合用藥后代數(shù)和<1，說明兩藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥組的劑量反應(yīng)曲線左移。

3 討論

根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)的不同，非去極化肌松藥可分為芐異喹啉類化合物（如順式阿曲庫銨）和甾類化合物（如維庫溴銨）等兩類[5]。有研究表明，同性質(zhì)但化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的肌松藥，如非除極肌松藥聯(lián)合應(yīng)用可以縮短起效時間，增強(qiáng)肌松效應(yīng)，同時還可避免產(chǎn)生各種不良反應(yīng)[6]。以往研究顯示，維庫溴銨和順式阿曲庫銨聯(lián)合應(yīng)用可產(chǎn)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為作用強(qiáng)度大于單獨(dú)應(yīng)用維庫溴銨或順式阿曲庫銨，且不增加不良反應(yīng)[7-8]。

通過研究表明，復(fù)合應(yīng)用時兩藥ED50分別為16.81、12.17 μg/kg，ED95分別為23.49、22.16 μg/kg，與單獨(dú)用藥相比，ED50和ED95分別下降，提示聯(lián)合用藥后半數(shù)有效量明顯下降，而95%有效量也明顯下降，說明聯(lián)合用藥后小劑量即達(dá)到較滿意的臨床效果。將兩藥單用ED50或ED95劑量值作為1，求得合用后各藥的ED50或ED95劑量與單用ED50或ED95劑量比值之和，求得值分別為0.942和0.879，說明兩藥物具有協(xié)同作用，聯(lián)合用藥組劑量反應(yīng)曲線產(chǎn)生左移，與既往研究基本一致[9]。根據(jù)兩藥合用T1抑制程度，提示0.5 ED50順式阿曲庫銨和維庫溴銨合用即能產(chǎn)生較好的神經(jīng)肌肉阻滯作用。endprint

推測其可能的機(jī)制，順式阿曲庫銨與乙酰膽堿受體-α亞單位結(jié)合能影響維庫溴銨與另一α亞單位的結(jié)合[10-11]。當(dāng)兩種藥物非等效混合時，由于一種藥物劑量較大，占據(jù)1個α蛋白后，剩余部分只好占據(jù)另1個α亞單位，且劑量大的藥物可能會干擾劑量小的藥物與同一受體的另一亞單位的結(jié)合，因此，協(xié)同作用不能達(dá)到最強(qiáng)，而等效劑量混合應(yīng)用時則可達(dá)最強(qiáng)的協(xié)同作用，表現(xiàn)為ED50和ED90下降。

綜上所述，順式阿曲庫銨和維庫溴銨聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為量-效曲線左移。

[參考文獻(xiàn)]

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[11] 邱郁薇，李士通.非去極化肌松藥的相互作用[A]//2006年中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會知識更新[C].2006：19-21.

（收稿日期：2014-06-08 本文編輯：林利利）endprint

推測其可能的機(jī)制，順式阿曲庫銨與乙酰膽堿受體-α亞單位結(jié)合能影響維庫溴銨與另一α亞單位的結(jié)合[10-11]。當(dāng)兩種藥物非等效混合時，由于一種藥物劑量較大，占據(jù)1個α蛋白后，剩余部分只好占據(jù)另1個α亞單位，且劑量大的藥物可能會干擾劑量小的藥物與同一受體的另一亞單位的結(jié)合，因此，協(xié)同作用不能達(dá)到最強(qiáng)，而等效劑量混合應(yīng)用時則可達(dá)最強(qiáng)的協(xié)同作用，表現(xiàn)為ED50和ED90下降。

綜上所述，順式阿曲庫銨和維庫溴銨聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，表現(xiàn)為量-效曲線左移。

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推測其可能的機(jī)制，順式阿曲庫銨與乙酰膽堿受體-α亞單位結(jié)合能影響維庫溴銨與另一α亞單位的結(jié)合[10-11]。當(dāng)兩種藥物非等效混合時，由于一種藥物劑量較大，占據(jù)1個α蛋白后，剩余部分只好占據(jù)另1個α亞單位，且劑量大的藥物可能會干擾劑量小的藥物與同一受體的另一亞單位的結(jié)合，因此，協(xié)同作用不能達(dá)到最強(qiáng)，而等效劑量混合應(yīng)用時則可達(dá)最強(qiáng)的協(xié)同作用，表現(xiàn)為ED50和ED90下降。

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[9] 滿元元，米衛(wèi)東，韓春姬，等.順式阿曲庫銨同羅庫溴銨聯(lián)合應(yīng)用時藥效學(xué)變化[J].北京醫(yī)學(xué)，2010，32（8）：597-599.

[10] 謝柯祺，蘭志勛，蔡兵，等.預(yù)注羅庫溴銨對順式阿曲庫銨快速誘導(dǎo)期肌松效應(yīng)的影響[J].中國藥房，2010，21（48）：4529-4531.

[11] 邱郁薇，李士通.非去極化肌松藥的相互作用[A]//2006年中華醫(yī)學(xué)會全國麻醉學(xué)術(shù)年會知識更新[C].2006：19-21.

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