尋找“奧可患者”

黃祺

晚期癌癥患者最大的期待是什么？7年前上映的經(jīng)典電影《遺愿清單》給出了答案。

電影故事中，癌癥患者Carter有一張黃色的字條，上面是他想做卻未曾實現(xiàn)的愿望。這張清單上的愿望有：幫助一個陌生人、大笑到流淚、欣賞最壯麗的風(fēng)景……另一位主人公Edward同樣患有癌癥，他的愿望看起來更加具體：親吻世界上最美麗的女孩、文身、跳傘、去埃及看金字塔、獵獅……

兩個人身份懸殊，生活經(jīng)歷截然不同，他們偶然地成為同一病房的病友并通過對方重新認(rèn)識生命。在癌癥面前，他們的“遺愿”其實只有一個：在人生有限的時間里，過有尊嚴(yán)有自由的生活。

這個愿望也是所有晚期癌癥患者的愿望。20世紀(jì)以后，癌癥成為高發(fā)疾病，但隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，癌癥從一種迅速奪取人性命的絕癥，逐漸變成可以治療、可以控制的疾病?，F(xiàn)在，癌癥患者們都希望即便被確診為癌癥，治療和康復(fù)的過程也可以有比較高的生活質(zhì)量，甚至可以去實現(xiàn)那些沒有來得及實現(xiàn)的夢想。

這樣的愿望同樣是癌癥藥物研發(fā)者的愿望。迄今為止，癌癥的靶向治療是可能幫助患者保證生活質(zhì)量的癌癥治療方式，靶向治療概念提出已經(jīng)有100多年的歷史，隨著越來越多癌癥基因靶點被發(fā)現(xiàn)，某些癌癥已經(jīng)可以實現(xiàn)靶向治療。在這當(dāng)中，針對ALK融合基因的靶向治療是一個成功的例子。

ALK融合基因可以導(dǎo)致各種器官的癌癥，最常見的是肺癌。肺癌患者當(dāng)中大約有5%-7%的人帶有這一突變基因，這些患者被統(tǒng)稱為“奧可”患者。盡管看起來比例不大，但如果用肺癌患者巨大的基數(shù)來計算，奧可患者并不是一個小群體。

奧可患者是癌癥患者中的“幸運”者，目前，針對性的靶向治療藥物表現(xiàn)出很好的療效，一些接受靶向治療的患者重新回到了自己正常的生活中。ALK靶向治療獲得的成果，為人們描繪出癌癥治療的“未來世界”，在這個新世界中，腫瘤不僅能夠得到有效的控制，治療帶來的副作用也被降到非常低的程度，癌癥患者有機會去完成自己那張黃色字條上的愿望。

“因為有你”

賈詠冰（化名）寫了一首詩，題目為《因為有你》，送給相識28年的丈夫。詩的前半段，賈詠冰描繪了一個普通家庭的小幸福：與丈夫中學(xué)相識、成家、同甘共苦、養(yǎng)育子女、安居樂業(yè)。而后半段，家庭的平靜被癌癥擊碎，她曾絕望無助，但最終選擇勇敢面對疾病，現(xiàn)在，生活重又回到正軌。

如果不是經(jīng)歷疾病，賈詠冰不可能有這么多感觸，身患癌癥固然不幸，但幸運的是她有家人的支持與呵護。不幸中的另一個幸運是，賈詠冰是一位奧可患者，她所患的癌癥由ALK融合基因引發(fā)，在服用了最新的ALK靶向藥物以后，病情得到控制。

“2014年的今天，我還在。兒子初二，女兒大三。爬山，旅游，攝影，看書，寫文字，成了我的樂趣?！爆F(xiàn)在，賈詠冰已經(jīng)可以帶著癌癥正常生活。更加重要的是，作為母親，如果不能目睹兒女的成長，恐怕是人生最大的遺憾，而有效的靶向治療藥物，讓她有更多的時間享受天倫之樂。

6年前，癌癥毫無征兆地向賈詠冰襲來。2008年，一向風(fēng)風(fēng)火火的賈詠冰突然覺得身體異常地疲乏，同時胸部不時有撕裂般的疼痛感。第二年，疼痛的范圍變大，時間也變長，但做了各種檢查沒有查出原因。再后來，賈詠冰出現(xiàn)了不明原因的咳嗽癥狀，最后從胸水中檢查出癌細(xì)胞。

賈詠冰被確診肺癌，接受了化療和手術(shù)。和所有癌癥患者一樣，曾被稱為“絕癥”的癌癥給賈詠冰沉重的打擊?！皠傞_始的時候，感覺馬上要離開這個世界了，做什么事情都提不起精神，覺得沒意思，反正現(xiàn)在做了，明天也就沒有了，沒有激情去做?！倍冗^最初的絕望期，在家人的鼓勵和支持下，賈詠冰積極地接受治療。

放療和化療是目前多數(shù)癌癥患者都會選擇的傳統(tǒng)治療方法，放療是利用射線破壞快速繁殖的癌細(xì)胞，化療則是用藥物殺死癌細(xì)胞。但這兩種治療方法的弊端在于，它們無法區(qū)分癌細(xì)胞和健康細(xì)胞，在殺滅癌細(xì)胞的同時，健康細(xì)胞也大大受損。后者就是人們常常說的副作用，惡心、嘔吐、食欲不振、掉頭發(fā)等等，都是患者身上最常見的放化療副作用。

另外，由于放化療是一種“寧可錯殺三千，絕不放走一個”的治療方法，一些特殊的癌癥對放化療可能并不敏感，治療效果不好。2012年3月，賈詠冰停止了化療?！耙驗楫?dāng)時化療已經(jīng)沒什么用了，也止不了疼痛了?！?/p>

就在這個時候，賈詠冰的主治醫(yī)生得到消息說，上海一家醫(yī)院正在進行最新的ALK靶向藥物臨床試驗，建議她去參加。賈詠冰到醫(yī)院做了ALK基因檢測，她正是一名奧可患者。

確診自己是奧可患者，意味著命運又給賈詠冰一次新的機會，她不愿意錯過這一次嘗試。讓賈詠冰沒有想到的是，這種藥物在她的身上顯示出非常好的效果?！爱?dāng)時拿到藥就吃了一顆，非常神奇，晚上就感覺疼痛明顯減輕，能睡半個晚上，在這之前，因為疼痛我都沒辦法睡覺?！卑殡S著自我感覺上的好轉(zhuǎn)，影像學(xué)檢查結(jié)果也顯示她的疾病癥狀有很大緩解。

剛開始服藥時，賈詠冰感受到一些副作用，但慢慢習(xí)慣后，副作用的影響已經(jīng)非常小。接受靶向藥物治療的2年中，賈詠冰再也不用頻繁地往醫(yī)院跑，生活變得自由，她可以與家人一起享受生活。這樣的改變不僅是給賈詠冰緩解了生理上的痛苦，更重要的是減輕了自己和家人精神上的壓力，這對癌癥患者來說尤為重要。

癌癥精準(zhǔn)治療

今天，世界上有無數(shù)的科學(xué)家在實驗室里圍繞著癌癥工作，大家的目標(biāo)只有一個，尋找可以控制癌癥的辦法。要想治療癌癥，首先要搞清楚癌癥到底是怎么回事。

對癌癥傳統(tǒng)的看法，是按照癌癥出現(xiàn)的器官來分類和命名，癌癥出現(xiàn)在肝臟上，就被稱為肝癌；癌癥出現(xiàn)在肺上，就被稱為肺癌。其實，這種分類方法只描述了癌癥的結(jié)果，而不是原因。

隨著科學(xué)家對基因的了解越來越深入，癌癥的病因也被逐漸揭露出來，很多癌癥被發(fā)現(xiàn)與基因突變有關(guān)。因此，從理論上說，控制住特定基因的突變，就可以控制癌癥。靶向治療就是基于這樣的認(rèn)識來設(shè)計藥物，藥物進入人體后影響致癌靶點，關(guān)閉基因突變導(dǎo)致的細(xì)胞異常生長機制，從而控制癌癥。endprint

上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任、同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長周彩存教授接受《新民周刊》采訪時表示，“肺癌將來的治療方式會向精細(xì)化、個體化的方向發(fā)展，肺癌不是一種疾病，而是由不同驅(qū)動基因組成的一組疾病。每組疾病均具有一個特異性癌變驅(qū)動基因，具有獨特的生物學(xué)行為，針對這些驅(qū)動基因的靶向治療將是肺癌治療發(fā)展的重大方向?！?/p>

在ALK基因之前，肺癌分子靶向治療中首先成功的例子是針對EGFR基因突變的靶向藥物治療。

周彩存教授介紹說，EGFR基因突變是2004年由美國兩個小組同時發(fā)現(xiàn)的?！霸贓GFR突變發(fā)現(xiàn)之前，人們只知道女性患者、腺癌和不吸煙患者采用分子靶向藥物療效較好，但其具體機制不清楚。美國對接受分子靶向治療的患者進行EGFR基因測序，從而發(fā)現(xiàn)了在EGFR基因酪氨酸激酶區(qū)域存在基因突變，有突變患者采用分子靶向藥物療效顯著優(yōu)于無突變的患者。從而開啟分子靶向藥物個體化治療的新時代?！蹦壳爸袊⒚绹皻W洲的權(quán)威腫瘤治療指南，都把EGFR基因的檢測，納入到晚期肺癌的治療實踐中。經(jīng)過十多年的時間，醫(yī)藥公司開發(fā)出針對EGFR基因的一代和二代抑制劑，這些藥物目前已經(jīng)成熟地應(yīng)用在臨床治療中。

ALK基因也是一種具有強癌癥轉(zhuǎn)化能力的驅(qū)動基因，癌癥驅(qū)動基因是癌變過程中的關(guān)鍵基因。ALK陽性非小細(xì)胞肺癌是2007年最新發(fā)現(xiàn)的分析亞型，ALK在肺部組織中原本屬于隱性，并不表達，但由于肺癌中的基因重排現(xiàn)象，使得ALK和EML4等基因發(fā)生異位融合，融合后的ALK促細(xì)胞生長功能異?；罨M而產(chǎn)生癌細(xì)胞。

一旦正常細(xì)胞獲得癌變驅(qū)動基因，就能獲得腫瘤的特征。周彩存教授對癌癥驅(qū)動基因做了一個通俗的解釋：“相當(dāng)于汽車駕駛員，決定了汽車的行進及其行進的方向?！?/p>

ALK陽性非小細(xì)胞肺癌的發(fā)病機制和臨床的病例特征、診斷的方法、治療的策略都與傳統(tǒng)的晚期肺癌有很大的不同。與EGFR被發(fā)現(xiàn)后的情況一樣，ALK基因的作用被明確后，科學(xué)家們開始尋找針對它的靶向藥物。靶向藥物可以目標(biāo)明確地影響致癌基因EML4-ALK，就像狙擊手瞄準(zhǔn)狙擊對象一樣，在控制致癌基因的同時，靶向藥物很少會損害其他細(xì)胞。

此類藥物的出現(xiàn)，讓奧可患者有了一種更好的選擇，就像賈詠冰一樣，患者只需要按照醫(yī)囑服藥，在癌癥得到控制的時間里，他們可以得到比較正常的生活。

當(dāng)然，世界上沒有“完美”的藥物，靶向藥物也不可避免地存在副作用，主要表現(xiàn)在視覺異常、胃腸道的反應(yīng)。另外，靶向藥物的效果也有期限，癌細(xì)胞有可能對它產(chǎn)生抗性，一些患者出現(xiàn)病情反復(fù)是難以避免的。

周彩存教授介紹，ALK靶向藥物一般而言副反應(yīng)比較少，但可能引起視力上的問題，比如色覺的變化，讓服藥者在區(qū)別顏色時存在困難。“一旦發(fā)現(xiàn)色覺有改變，必須禁止開車。此外還要注意肝功能的改變?！?/p>

臨床一線的醫(yī)生同時提出，靶向藥物表現(xiàn)出傳統(tǒng)放化療所不具備的優(yōu)勢，但這并不是說癌癥治療已經(jīng)可以拋開放化療。

廣東省肺癌研究所所長吳一龍教授認(rèn)為，未來癌癥靶點被越來越多地發(fā)現(xiàn)，靶向藥物的應(yīng)用會越來越多，但在相當(dāng)長的時間里，還是不能夠用一個靶向藥物完全取代化療，在癌癥整個的治療過程中，化療都是有必要的。“治療疾病的過程，就像將軍調(diào)兵遣將，什么時候下什么棋、用什么藥，就是醫(yī)生需要發(fā)揮作用的地方?！?/p>

從基因出發(fā)的癌癥細(xì)分方式，可能會給未來癌癥藥物研究和治療方式帶來新的思路。比如ALK基因，它不僅會誘發(fā)肺癌，也可能誘發(fā)其他器官的癌癥，因此，一種靶向藥物很可能對不同的癌癥有效。事實上，ALK最早被發(fā)現(xiàn)并非因為肺癌，而是從間變性大細(xì)胞淋巴瘤的一個亞型中發(fā)現(xiàn)的，后來在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤和炎癥性肌纖維母瘤中，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)了很多類型的ALK基因重排。

搜索特定患者

針對奧可患者的ALK靶向治療新藥問世，是這一特定患者們的幸運，但可惜，相關(guān)的知識普及還遠遠不夠，很多奧可患者還沒從其他肺癌患者中被區(qū)分出來。

肺癌在各個國家都是發(fā)病率和死亡率最高的癌癥之一，占癌癥總死亡人數(shù)的18.2%。癌癥總體患者數(shù)中大約有80%-85%是非小細(xì)胞肺癌。ALK融合基因被發(fā)現(xiàn)后，流行病學(xué)的研究表明，在非小細(xì)胞癌中ALK陽性率大約為5%-7%。

從比例上來說，奧可患者是肺癌患者中的少數(shù)，但如果考慮肺癌的發(fā)病率，奧可患者的數(shù)量并不小。中國惡性腫瘤發(fā)病率第一位的是肺癌，每年新發(fā)病例約60萬；2010年我國惡性腫瘤死亡第一位癌癥是肺癌，每年死亡約49萬人（男性34萬人，女性15萬人）。

按照比例計算，中國每年大約有3萬例新發(fā)的奧可陽性非小細(xì)胞肺癌患者，但他們中的很多人并不知道自己是奧可患者。

周彩存教授告訴《新民周刊》，很多患者和專家對ALK融合基因的靶向治療不熟悉，臨床經(jīng)驗也較少，原因是ALK靶向治療相對較新，藥物在國內(nèi)上市才一年多，而且新發(fā)患者數(shù)相對比較少。

從臨床統(tǒng)計上看，奧可患者有一些特征。周彩存介紹說奧可患者年紀(jì)一般比其他肺癌患者的平均年齡年輕約10歲，“上海市肺癌患者平均年齡是70歲，我們碰到的奧可患者很多是50歲左右。另外，奧可患者中吸煙的患者比例很小。但這些特征并不能用來作為判別奧可患者的依據(jù)?！?/p>

患者如果被診斷為肺癌后，怎樣才能知道自己是不是奧可患者呢？周彩存教授介紹，臨床上，對于晚期腺癌，醫(yī)生會推薦患者做基因檢測，若檢測結(jié)果為陽性時，推薦分子靶向治療已成為共識。

醫(yī)生首先需要取得患者的病理組織，這是肺癌的常規(guī)診斷流程，無需額外為檢測ALK基因多做有創(chuàng)檢測。全國目前有40家醫(yī)院可以進行ALK基因篩查，ALK基因篩查在各個醫(yī)院的價格不一，基本在150-300元左右，醫(yī)?？梢詧箐N70%左右。

從對患者造成的身體創(chuàng)傷和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)上來看，ALK基因篩查幾乎不會給患者帶來額外負(fù)擔(dān)，目前篩查參與人數(shù)不多的原因，主要是患者的知曉率不高。

確診為奧可患者后，患者就可以在醫(yī)生指導(dǎo)下使用ALK靶向治療藥物。當(dāng)然，靶向藥物可能會超出部分患者的經(jīng)濟承受能力，為此，中國癌癥基金會開展了患者援助項目，符合條件的貧困低收入患者可以得到一定的幫助。

除了像賈詠冰這樣的患者個人故事，臨床數(shù)據(jù)也能說明，靶向治療不僅有好的治療效果，也可以大大提高患者的生活質(zhì)量。美國一項回顧性研究顯示，有致癌基因突變的晚期非小細(xì)胞肺癌患者使用針對性的靶向藥物，中位生存期可達到3.5年，其中ALK陽性非小細(xì)胞肺癌患者如使用相應(yīng)的靶向藥物治療，中位生存期可達到4.3年。這個數(shù)據(jù)已經(jīng)接近早期肺癌手術(shù)后患者的生存期。

周彩存教授告訴《新民周刊》：“ALK靶向治療的療效非常顯著，且安全性與生活質(zhì)量明顯優(yōu)于化療。反應(yīng)率約是化療的一倍，無進展生存期達到1年左右，且無白細(xì)胞減少，血小板減少，胃腸道等反應(yīng)。臨床上不難發(fā)現(xiàn)一些病情危險的患者，已不能接受任何抗腫瘤化療了，一旦檢測到ALK融合基因改變，而采用ALK靶向治療后，病情可得到立即緩解，并且維持較好的生活質(zhì)量較長一段時間?！?/p>

更好的療效、更長的腫瘤控制時間、方便的服藥方式和較小的副作用，使得癌癥治療的過程發(fā)生了改變，癌癥的疾病管理開始出現(xiàn)“慢病化”的趨勢。如同高血壓、糖尿病等需要長期控制的疾病。隨著治療方法和臨床療效改善以后，癌癥患者也需要像慢病患者那樣制定長期的治療方案、規(guī)劃長期的生活方式。

周彩存教授認(rèn)為，隨著患者帶癌生存的時間延長，需要對患者的心理進行管理，對藥物的不良反應(yīng)進行管理，對癌癥的進展?fàn)顩r進行管理，對癌癥患者的“慢病化”管理強調(diào)的是全身心的管理。癌癥“慢病化”管理的提出，能夠為癌癥患者帶來更多的福祉，但真正要實現(xiàn)這一點，還需要醫(yī)務(wù)工作者乃至全社會對患者需求的理解以及整體醫(yī)療資源全新配置。endprint