不同種類藥物致急性藥物性肝損傷的特征及其嚴重程度的影響因素

張飛龍　楊東元　蘭軍

【摘要】? 目的? 探討不同種類藥物致急性藥物性肝損傷（DILI）的特征及其影響嚴重程度的因素。方法? 收集2019年4月- 2022年4月醫(yī)院收治的155例急性DILI患者的臨床資料，分析影響DILI嚴重程度的相關因素。結果? 185例急性DILI患者按照致病藥物分為7組。7組性別、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰胺轉移酶（GGT）、DILI分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；7組年齡、出現(xiàn)臨床體征、天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、重度DILI、治療轉歸比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。根據DILI嚴重程度分組，分為肝損傷程度<3級組與≥3級組。兩組年齡、性別、飲酒史、糖尿病、心臟疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。多因素Logistic回歸分析結果顯示，高脂血癥、中藥、保健類藥物、抗腫瘤或免疫調節(jié)藥為影響重度DILI的危險因素（P<0.05）。結論? 使用藥物為誘導重度DILI的危險因素，并且中藥與保健品引起重度DILI的風險高于抗感染藥物，臨床應加強科普教育。

【關鍵詞】? 急性藥物性肝損傷；特征；嚴重程度；影響因素

中圖分類號? R969? ? 文獻標識碼? A? ? 文章編號? 1671-0223（2023）01--03

藥物性肝損傷（DILI）是指患者因藥物服用不當或種類不當?shù)葘е碌母闻K功能損傷，人群中發(fā)病率不斷升高[1]。調查顯示，DILI在我國的發(fā)生率約23.8/10萬，并且每年約30萬新增DILI患者[2]。絕大多數(shù)DILI具有自限性，然而部分重度患者需接受干預，約10%的患者在6個月后死亡或需肝臟移植治療[3]。目前，臨床對于DILI的研究側重在致病藥物類型、臨床癥狀、發(fā)病機制等，對于DILI病情的研究相對較少[4]。因此，探究重度DILI的危險因素對提高用藥的安全性、減少對患者身體的損傷至關重要。本研究通過臨床調查，分析影響重度DILI的相關因素，為臨床的預防及控制重度DILI提供參考。

1? 對象與方法

1.1? 調查對象

以2019年4月- 2022年4月醫(yī)院收治的155例藥物性肝損傷、藥物性肝炎、藥物性肝衰竭的患者為調查對象。納入標準：存在明確用藥史；患者的Roussel Uclaf因果關系評價（RUCAM）評分≥3分；符合急性DILI的診斷標準。排除標準：合并病毒性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病等；合并肝癌者；慢性DILI患者。

1.2? 調查內容

（1）患者的臨床特征：內容包括年齡、性別、飲酒史、用藥史、臨床癥狀及肝功能指標等。肝功能指標包括天冬氨酸轉氨酶（AST）、丙氨酸轉氨酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰胺轉移酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）。

（2）DILI分型：根據受損靶細胞的類型，分為肝細胞損傷型、膽汁淤積型、混合型、肝血管損傷型。

（3）DILI嚴重程度分級：可分為1～5級。嚴重程度<3級定義為輕度DILI；≥3級定義為重度DILI。

（4）預后評估：患者治療后臨床癥狀消失且生化指標恢復正常為治愈；患者癥狀消失，生化指標<1.5倍ULN為好轉；未達上述標準為未愈。

1.3? 數(shù)據分析方法

數(shù)據分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計學軟件。計數(shù)資料計算百分率（％），組間率比較采用χ2檢驗；計量資料用“均數(shù)±標準差”表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；多因素分析利用Logistic回歸模型。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1? 不同種類藥物引起急性DILI的臨床特征

185例急性DLI患者按照致病藥物分為7組。7組性別、ALP、GGT、DILI分型比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；7組年齡、出現(xiàn)臨床體征、ALT、AST、TBIL、重度DILI、治療轉歸比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2? 影響急性DILI嚴重程度的單因素分析

根據DILI嚴重程度分組，分為肝損傷程度<3級組與≥3級組。兩組年齡、性別、飲酒史、糖尿病、心臟疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3? 影響急性DILI嚴重程度的多因素分析

將單因素分析有統(tǒng)計意義的因素高脂血癥、惡性腫瘤、可疑致病藥物種類納入Logistic多因素分析，結果顯示，高脂血癥、中藥、保健類藥物、抗腫瘤或免疫調節(jié)藥為影響重度DILI的危險因素（P<0.05）。見表3。

3? 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，中藥為引起重度DILI的主要因素，與既往研究[5]相一致，并發(fā)現(xiàn)保健品導致的重度DILI風險高于抗感染藥物。這可能與部分廠家為追求功效或牟取利益，對產品的安全性把控不嚴，及在保健品中添加處方或非處方藥物有關[6]。已有證據[7]證實，部分降血脂產品中摻雜綠茶提取物，健身產品中摻雜類固醇類物質，減肥產品中摻雜二甲雙胍等，均可對肝臟造成損傷，甚至導致肝硬化或肝癌。

本文中22例患者是由于服用抗腫瘤或免疫調節(jié)藥物后誘發(fā)DILI，多因素分析表明，抗腫瘤及免疫調節(jié)藥物為影響重度DILI的危險因素。提示臨床醫(yī)師在治療惡性腫瘤患者時，既要考慮化療方案治療效果，同時應密切監(jiān)測患者的肝功能，以降低DILI的發(fā)生風險[8]。本文結果顯示高脂血癥為誘發(fā)重度DILI的危險因素，其原因可能為高血脂狀態(tài)下，低密度脂蛋白膽固醇可激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶，誘導大量的活性氧產生，誘導免疫介導的肝損傷[9]。同時活性氧可降低患者的抗氧化能力，氧化應激反應可加重肝臟的損傷[10]。

綜上所述，藥物為誘導重度DILI的危險因素，并且中藥與保健品引起重度DILI的風險高于抗感染藥物，臨床應加強宣傳及科普教育，消除公眾對中藥及保健品無毒副作用的錯誤認知；同時在臨床診治中應加強監(jiān)護，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療。

4? 參考文獻

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[2022-10-11收稿]