吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽系腫瘤的近期療效和安全性觀察

楊愛榮

膽道系統(tǒng)腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝內(nèi)外膽管及膽囊上皮的惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)病部位不同，主要包括肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic choloangiocarcinoma，ICC）、肝外膽管癌（extrahepatic choloangiocarcinoma，ECC）、 膽 囊 癌（gallbladder cancer，GBC），病理多為腺癌[1]。手術(shù)是唯一可能根治的治療方法，但絕大多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，部分患者就診時(shí)即為不可手術(shù)切除的局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。晚期膽道系統(tǒng)腫瘤預(yù)后差，治療方法有限。2010年ASCO會(huì)議報(bào)道了英國Valle教授[2]開展的III期臨床研究結(jié)果，奠定了吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤“金標(biāo)準(zhǔn)”地位。但國內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少，本研究旨在分析和報(bào)道本院吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤近期療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月-2012年12月本科收治的晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均經(jīng)組織病理學(xué)明確診斷為膽道系統(tǒng)腫瘤，包括膽管癌、膽囊癌；（2）年齡18～75歲；（3）分期為不可手術(shù)的局部晚期或已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；（4）未接受過化療、放療、靶向治療等抗腫瘤治療；（5）有明確的可測(cè)量病灶；（6）ECOG評(píng)分為0～2分；（7）簽署書面知情同意書；（8）患者基線血常規(guī)和生化指標(biāo)符合下列標(biāo)準(zhǔn)：血紅蛋白≥80 g/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L，ALT、AST≤2.5倍正常上限值，血清總膽紅素≤1.5倍正常上限值，血清肌酐≤1.5倍正常上限值，血清白蛋白≥30 g/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）不符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)；（2）懷孕期、哺乳期婦女；（3）對(duì)吉西他濱、順鉑過敏或代謝障礙者；（4）有器官移植史；（5）伴有嚴(yán)重感染需要治療者；（6）嚴(yán)重肝病、腎病、呼吸道疾病或不能控制的糖尿病、高血壓、冠心病等慢性系統(tǒng)疾病；（7）5年內(nèi)患有其他惡性腫瘤。共納入26例晚期膽道系統(tǒng)腫瘤患者，包括膽管癌15例，膽囊癌11例，所有病例均經(jīng)病理證實(shí)。其中男16例，女10例；年齡37～75歲，≤65歲17例，>65歲9例，平均60.3歲；ECOG評(píng)分均為0～2分。病理類型主要為腺癌24例（92.3%），鱗癌1例，印戒細(xì)胞癌1例。臨床分期中，8例為不可手術(shù)切除的局部晚期患者，12例患者發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，6例患者其他部位轉(zhuǎn)移，包括肺轉(zhuǎn)移3例，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移1例，腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例。所有患者中，11例患者既往曾行腫瘤根治性切除治療，15例患者就診時(shí)無法行根治性切除。17例合并膽結(jié)石病史。1.2 治療方案 所有患者接受吉西他濱聯(lián)合順鉑化療方案。具體用藥為：吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，第1天；21 d為一周期?；熎陂g可常規(guī)給予預(yù)防性止吐藥物，如昂丹司瓊、帕洛諾司瓊、水化保護(hù)腎功能，必要時(shí)給予保護(hù)肝功能（谷胱甘肽、異甘草酸美）、保護(hù)胃黏膜（奧美拉唑、L-谷氨酰胺呱侖酸鈉顆粒）、粒細(xì)胞刺激因子升白細(xì)胞、促血小板生成素升血小板等。所有患者治療前進(jìn)行基線測(cè)定，包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝腎功能、凝血功能。治療前行CT、MR檢查，測(cè)得初始病灶，化療每2周期后評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)價(jià) 近期療效評(píng)估參照RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（complete response，CR）：所有可見病灶完全消失并至少維持周以上為；部分緩解（partial response，PR）：與基線最大徑之和比較，靶病灶最大徑之和至少縮小30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：介于部分緩解和進(jìn)展之間；病情進(jìn)展（progress disease，PD）：靶病灶最大徑之和較基線時(shí)增大20%以上或出現(xiàn)新病灶。客觀緩解率（objective response rate，ORR）：CR+PR；疾病控制率（disease control rate，DCR）：CR+PR+SD。

1.4 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 藥物不良反應(yīng)按照CTCAE 3.0分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)判。

2 結(jié)果

2.1 療效評(píng)價(jià) 所有患者共接受130周期化療，平均化療5周期。所有患者經(jīng)螺旋CT或MRI復(fù)查評(píng)價(jià)療效，根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，PD 7例，ORR為34.6%（9/26），DCR為73.1%（19/26）。其中2例患者治療前肝功能略升高，治療后肝功能恢復(fù)正常；1例患者伴有腹腔積液，經(jīng)化療4周期后，腹腔積液較前明顯減少；4例伴癌性疼痛患者經(jīng)化療后疼痛減輕或消失。達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者繼續(xù)使用吉西他濱單藥治療，6例患者口服替吉奧膠囊維持治療，9例患者未繼續(xù)治療。

2.2 安全性分析 所有患者無藥物相關(guān)毒性反應(yīng)而停止化療，無化療相關(guān)致死性事件，不良反應(yīng)均在可耐受范圍內(nèi)，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐（21例，80.8%）、白細(xì)胞減少（18例，69.2%）、血小板減少（12例，46.2%）、血紅蛋白減少（10例，38.5%）、肝功能損害（11例，42.3%）、口腔黏膜炎（8例，30.8%）、腎功能損害（5例，19.2%）、腹瀉（5例，19.2%），多為1～2度，3～4度少見，均可通過對(duì)癥治療緩解，3例患者因IV度骨髓抑制調(diào)整用藥劑量。見表1。

表1 吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽系腫瘤過程中不良反應(yīng)

3 討論

膽道系統(tǒng)腫瘤（biliary tract cancer，BTC）是起源于肝內(nèi)外膽管及膽囊上皮的惡性腫瘤，根據(jù)發(fā)病部位不同，主要包括肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌、膽囊癌，病理多為腺癌[1]。2012年美國的新發(fā)膽道系統(tǒng)腫瘤病例數(shù)為12 810例，其發(fā)病率和死亡率與前基本持平[3]。我國的膽道系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率有增加趨勢(shì)，占全部消化道腫瘤的20%，居第5位，占全部腫瘤的0.75%～1.2%，其中以西北地區(qū)發(fā)病率最高[4]。部分早期患者可行根治性手術(shù)切除，但絕大多數(shù)患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，部分患者就診時(shí)即為不可手術(shù)切除的局部晚期或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。晚期膽道系統(tǒng)腫瘤預(yù)后差，治療方法有限。

晚期膽道系統(tǒng)腫瘤以全身化療為主。2007年Eckel等[5]匯總分析了1985-2006年間全世界范圍內(nèi)報(bào)道的112項(xiàng)臨床研究，納入2810例患者，重點(diǎn)探討單藥及聯(lián)合方案化療治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的有效率和生存期影響，結(jié)果顯示，化療總體客觀有效率為22.6%，疾病控制率為57.3%，并推薦吉西他濱聯(lián)合鉑類藥物作為晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的一線治療方案。之后開展的多項(xiàng)II期臨床研究也證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合順鉑或奧沙利鉑在膽道系統(tǒng)腫瘤中的有效性和安全性[6-9]。2010年ASCO會(huì)議報(bào)道了英國Valle教授開展的ABC-02 III期臨床研究結(jié)果，奠定了吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤“金標(biāo)準(zhǔn)”地位[2]。該研究共納入410例患者，包括局部晚期和轉(zhuǎn)移性膽管癌、膽囊癌，204例患者接受GP方案化療（吉西他濱 1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天；順鉑 75 mg/m2，靜脈滴注，第1天，每21天為一周期），206例患者接受G單藥化療（吉西他濱1000 mg/m2，靜脈滴注，第1、8、15天，每28天為一周期），結(jié)果顯示，GP方案組和G單藥組的疾病控制率分別為81.4%和71.8%（P=0.049），中位生存期分別為11.7個(gè)月和8.1個(gè)月（P<0.001），無進(jìn)展生存期分別為8.0個(gè)月和5.0個(gè)月（P<0.001），而且兩組毒副反應(yīng)相當(dāng)。ABC-02研究是目前為止晚期膽道系統(tǒng)腫瘤化療最大的、唯一獲得陽性結(jié)果的多中心III期臨床研究，顯示出吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的生存優(yōu)勢(shì)和較低的毒副作用。

吉西他濱聯(lián)合卡鉑、奧沙利鉑方案在晚期膽道系統(tǒng)腫瘤治療中也顯示出不錯(cuò)的療效。Williams等[10]報(bào)道了一項(xiàng)吉西他濱聯(lián)合卡鉑治療晚期膽系腫瘤的II期臨床研究，共納入68例患者，給予GC方案（吉西他濱 1000 mg/m2，靜滴 30 min，d1、d8；卡鉑 AUC 5 靜滴60 min，d1，21天為1周期），結(jié)果顯示客觀有效率為31.3%，中位無進(jìn)展生存期和中位生存期分別為7.8個(gè)月和10.6個(gè)月，3/4度不良反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞降低和血小板降低，非血液性不良反應(yīng)少見。韓國學(xué)者開展的一項(xiàng)II期臨床研究顯示，吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療膽道腫瘤的客觀有效率為18.9%，疾病控制率為69.8%，中位生存期為8.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4.8個(gè)月[11]。另一項(xiàng)埃及開展的研究也顯示，兩藥聯(lián)合治療的客觀有效率為27.5%，疾病控制率為65%，中位生存期為12個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期為4個(gè)月[12]。

國內(nèi)多項(xiàng)研究也證實(shí)吉西他濱聯(lián)合鉑類治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的有效性和安全性。古偉光等[13]報(bào)道吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期膽管癌有效率為20%，疾病控制率為36.7%，主要3/4度不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少（26.67%）、血紅蛋白減少（13.33%）、血小板減少（23.33%）、惡心嘔吐（6.67%）、肝功能損傷（6.67%）。孫曉艷等[14]報(bào)道改良吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案與傳統(tǒng)吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案治療晚期膽系腫瘤的毒副反應(yīng)及臨床療效分析。共納入68例患者，34例采用改良GEMOX方案（吉西他濱900 mg/m2靜滴30 min，d1、d8；奧沙利鉑80 mg/m2靜滴2 h，d1、d8，3周為一周期），34例采用傳統(tǒng)GEMOX方案聯(lián)合化療（吉西他濱1000 mg/m2靜滴30 min，d1、d8、d15；奧沙利鉑100 mg/m2靜滴2 h，d1、d15，4周為一周期）。結(jié)果顯示，改良GEMOX方案組中患者骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及外周神經(jīng)毒副反應(yīng)明顯減輕（P<0.05），肝功損傷無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），均可耐受；兩組客觀有效率、中位生存期、中位無進(jìn)展生存期均無明顯差異。

隨著靶向藥物的研究進(jìn)展，多項(xiàng)臨床研究證實(shí)靶向藥物在晚期膽道系統(tǒng)腫瘤中的良好療效和安全性。厄洛替尼、索拉非尼、拉帕替尼、貝伐珠單抗等雖然未明確延長總生存期，但部分提高了客觀有效率及延長無進(jìn)展生存期，且耐受性良好，在晚期膽道系統(tǒng)腫瘤中可以嘗試[15-18]。

本研究探討吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期膽道系統(tǒng)腫瘤的療效及相關(guān)不良反應(yīng)，26例患者共接受130周期化療，平均化療5周期。客觀有效率為34.6%，疾病控制率為73.1%，其中CR 1例，PR 8例，SD 10例，與國內(nèi)外報(bào)道的有效率一致。達(dá)到疾病控制（CR+PR+SD）的19例患者中，4例患者繼續(xù)使用吉西他濱單藥治療，6例患者口服替吉奧膠囊維持治療，9例患者未繼續(xù)治療。不良反應(yīng)較輕，主要表現(xiàn)為惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、血小板減少、血紅蛋白減少、肝功能損害等，均可通過對(duì)癥治療緩解，所有患者無藥物相關(guān)毒性反應(yīng)而停止化療，無化療相關(guān)致死性事件。

總之，本研究認(rèn)為，吉西他濱聯(lián)合順鉑是晚期膽道系統(tǒng)腫瘤首選的可治療方案，有效率高，不良反應(yīng)少，但本研究中患者長期生存及遠(yuǎn)期不良反應(yīng)仍需繼續(xù)觀察隨訪。前期的II/III期臨床研究多在歐美、日本患者中進(jìn)行，建議在中國人群中開展多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究，進(jìn)一步探索晚期膽道系統(tǒng)腫瘤更為有效和安全的治療方案。

[1] Stefania Mosconi， Giordano D Beretta， Roberto Labianca， et al.Cholangiocarcinoma[J].Critical Reviews in Oncology/Hematology，2009，69（25）：259.

[2] Valle Juan， Harpreet Wasan，Daniel H Palmer， et al. Cisplatin plus gemcitabine versus gemcitabine for biliary tract cancer[J]. N Engl J Med，2010，362（14）：1273.

[3] Siegel R， Naishadham D， Jemal A. Cancer Statistics[J].CA Cancer J Clin，2012，62（1）：10.

[4] 劉秀峰，秦叔逵.如何優(yōu)化吉西他濱在晚期膽系腫瘤中的應(yīng)用[J].臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（5）：453.

[5] Eckel F， Schmid R M.Chemotherapy in advanced biliary tract carcinoma： a pooled analysis of clinical trials[J].British Journal of Cancer， 2007，96（98）：896.

[6] Verderame F， Russo A， Di Leo R， et al. Gemcitabine and oxaliplatin combination chemotherapy in advanced biliary tract cancers[J].Annals of Oncology，2006，17（45）： vii68.

[7] Chaiyut Charoentum，Sumitra Thongprasert，Busyamas Chewaskulyong，et al. Experience with gemcitabine and cisplatin in the therapy of inoperable and metastatic cholangiocarcinoma[J].World J Gastroenterol，2007，13（20）：2852.

[8] Jeeyun Lee，Tae-You Kim，Myung Ah Lee， et al.Phase II trial of gemcitabine combined with cisplatin in patients with inoperable biliary tract carcinomas[J].Cancer Chemother Pharmacol，2008，61（36）：47.

[9] Atul Sharma， Bidhu Mohanti， Vinod Raina， et al.A phase II study of gemcitabine and oxaliplatin （Oxigem） in unresectable gallbladder cancer[J]. Cancer Chemother Pharmacol，2010，65（25）：497.

[10] Kerry J Williams，Joel Picus，Kim Trinkhaus，et al.Gemcitabine with carboplatin for advanced biliary tract cancers： a phase II single institution study[J].HPB，2010，12（25）：418.

[11] Joung-Soon Jang，Ho Yeong Lim，In Gyu Hwang，et al.Gemcitabine and oxaliplatin in patients with unresectable biliary cancer including gall bladder cancer：a Korean Cancer Study Group phase II trial[J].Cancer Chemother Pharmacol，2010， 65（48）：641.

[12] Amal Halim， Mohamed Awad Ebrahim， Yaser Saleh.A Phase II Study of Outpatient Biweekly Gemcitabine-Oxaliplatin in Advanced Biliary Tract Carcinomas[J].Jpn J Clin Oncol，2011，41（2）：217.

[13] 古偉光，謝忠，廖思海.吉西他濱聯(lián)合草酸鉑治療晚期膽管癌的臨床觀察[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2009，17（8）：1520.

[14] 孫曉艷，王亞帝，何東寧，等. 改良吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案在晚期膽系腫瘤中療效及安全性分析[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，23（12）：45-46.

[15] Lee J， Park S H， Chang H M， et al. Gemcitabine and oxaliplatin with or without erlotinib in advanced biliary-tract cancer： a multicentre，open-label， randomised， phase 3 study[J].Lancet Oncol， 2012，13（9）：181.

[16] El-Khoueiry A B， Rankin C J， Ben-Josef E， et al.SWOG 0514： a phase II study of sorafenib in patients with unresectable or metastatic gallbladder carcinoma and cholangiocarcinoma[J].Invest New Drugs，2012，30（16）：1646.

[17] Ramanathan R K， Belani C P， Singh D A，et al.A phase II study of lapatinib in patients with advanced biliary tree and hepatocellular cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol， 2009， 64（31）：777.

[18] Lubner S J， Mahoney M R， Kolesar J L，et al. Report of aMulticenter Phase II Trial Testing a Combination of Biweekly Bevacizumab and Daily Erlotinib in Patients With Unresectable Biliary Cancer： A Phase II Consortium Study[J]. J Clin Oncol， 2010，28（21）：3491.