Gal-3與急性心肌梗死后心功能的相關性及瑞舒伐他汀的干預作用

李兆欣 翟朝暉 李耀民 郭園園 李臣文

急性心肌梗死（AMI）是引起慢性心力衰竭的重要原因。心肌梗死后梗死區(qū)域和非梗死區(qū)域均會發(fā)生炎癥反應和纖維化，這些變化會惡化心室重構和心功能不全[1]。半乳糖凝集素-3（Galectin-3，Gal-3）是心力衰竭的新生標志物，在心室重構及心力衰竭的病理生理過程中起著重要作用[2]。研究發(fā)現(xiàn)血液中Gal-3的水平與心力衰竭的發(fā)生率、心室重構的發(fā)生發(fā)展呈正相關[3-4]。本研究通過測定AMI患者Gal-3、血漿腦鈉肽前體（NT-proBNP）、左室射血分數(shù)（LVEF）的變化，來探討Gal-3與AMI后心功能的相關性及瑞舒伐他汀的干預作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2013年12月在本院急診科住院治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者共60例，所有患者發(fā)病均在12 h內。將所有患者隨機分為A組、B組，患者均接受急診PCI術，兩組患者在性別、年齡、發(fā)病時間、梗死相關動脈及部位、心功能分級、D-B時間、伴隨疾病及用藥等方面比較差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。所有入選患者均簽署試驗知情同意書并均符合2010年中華醫(yī)學會心血管病學分會制定的《急性心肌梗死診斷和治療指南》中STEMI診斷標準。納入標準：（1）符合AMI的診斷標準；（2）符合AMI急診PCI的標準。排除標準：（1）腦出血、感染性疾病及免疫性疾病；（2）明顯肝腎功能不全；（3）凝血功能異常、對抗凝及他汀藥物治療存在過敏體質及明顯禁忌；（4）嚴重的心臟瓣膜病變及嚴重的先天性心臟?。唬?）嚴重心律失常、心源性休克、血容量不足；（6）1個月內服用過抗炎藥和降血脂藥。試驗剔除標準：服藥期間出現(xiàn)肌痛同時肌酸激酶≥正常高限5倍、天門冬酸氨基轉移酶≥正常高限3倍等嚴重不良反應時需停藥。

1.2 方法 所有患者入院后接受急診PCI治療，術前口服負荷劑量阿司匹林及氯吡格雷，術后口服阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，皮下注射依諾肝素等藥物。A組口服瑞舒伐他汀10 mg，qn，B組口服瑞舒伐他汀20 mg，qn。

所有患者入院后在PCI術前、治療后第1周、4周抽取肘靜脈血，檢測Gal-3、NT-proBNP水平。入院24 h、1周、4周由同一超聲科醫(yī)師采用同一臺彩色多普勒超聲診斷儀測定左室射血分數(shù)（LVEF）。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計軟件包處理，計量資料以（±s）表示，組間比較、組內比較采用單因素方差分析，計數(shù)資料采用 字2檢驗，相關分析采用直線相關，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前后兩組患者Gal-3水平比較 兩組患者入院時Gal-3水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周Gal-3水平較PCI術前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后4周Gal-3水平較治療后1周降低，B組降低更明顯（P<0.05）。見表1。

2.2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平比較 兩組患者入院時NT-proBNP水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周NT-proBNP水平較PCI術前明顯降低（P<0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后4周NT-proBNP水平較治療后1周降低（P<0.05），B組降低更明顯（P<0.05）。見表2。

表1 治療前后兩組患者Gal-3水平（±s） ng/mL

表1 治療前后兩組患者Gal-3水平（±s） ng/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

組別 PCI術前 治療后1周 治療后4周A 組（n=30） 4.44±0.74 8.63±1.29# 6.37±1.36*B 組（n=30） 4.56±0.90 8.01±1.32# 5.48±1.31*△

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平（±s） pg/mL

表2 治療前后兩組患者NT-proBNP水平（±s） pg/mL

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

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2.3 治療前后兩組患者LVEF水平比較 兩組患者入院時LVEF水平差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者治療后1周LVEF水平較PCI術前明顯升高（P<0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后4周LVEF水平較治療后1周升高（P<0.05），B組升高更明顯（P<0.05）。見表3。

表3 治療前后兩組患者LVEF水平（±s） %

表3 治療前后兩組患者LVEF水平（±s） %

*與治療后1周相比，P<0.05；△與A組相比，P<0.05；#與PCI術前相比，P<0.05

組別 入院24 h 1周 4周A 組（n=30） 44.50±7.63 48.87±7.34# 53.40±6.52*B 組（n=30） 45.50±8.06 49.90±7.19# 56.53±7.27*△

2.4 Gal-3與 NT-proBNP、LVEF的相 關 性分析相關性分析提示，Gal-3與NT-pro-BNP呈正相關（r=0.72，P<0.05）， 與 LVEF呈 負 相 關（r=-0.761，P<0.05）。

3 討論

心力衰竭是心血管疾病的終末階段，心室重構是心力衰竭發(fā)生與發(fā)展的重要病理生理基礎，是心功能逐漸惡化的關鍵，如何減慢或延緩心室重構的進展成為心力衰竭治療的主要方向。BNP、NT-proBNP能很好地反映心功能的情況，因而被應用于診斷心力衰竭、評估心衰治療效果及判斷心衰預后的指標。近年來以BNP為心力衰竭治療靶點的大型臨床試驗結果不樂觀，同時由于BNP和NT-proBNP水平受到性別、年齡、腎功能、感染等多種因素影響，使其診斷心力衰竭的價值有所下降。此外期待特異性的生化指標或與其配合使用來指導患者的治療。Gal-3被認為是心肌細胞纖維化的新型生物標志物[4]，與心力衰竭的病理生理過程有關，是新的心力衰竭標志物。

半乳糖凝集素（Galectins）屬于外源性凝集素家族，Gal-3是半乳糖凝集素家族的重要成員之一，由巨噬細胞激活分泌，在細胞漿、細胞核和細胞外均有表達。Gal-3參與調節(jié)細胞增殖、細胞凋亡，介導細胞黏附，參與炎癥反應、纖維化等[5-6]。AMI發(fā)生后，大量心肌細胞壞死，大量釋放炎癥因子，誘導巨噬細胞遷移、纖維母細胞活化、成纖維細胞增生，導致心肌纖維化，出現(xiàn)心功能不全。Gal-3可通過促進心臟巨噬細胞浸潤、刺激纖維母細胞活化進而參與心肌纖維化的形成。研究發(fā)現(xiàn)，AMI大鼠心臟梗死區(qū)域，Gal-3 mRNA表達明顯增加，并且在梗死后1周達高峰；非梗死區(qū)域 Gal-3 mRNA表達明顯增加，但較梗死區(qū)域減少。Sanchez等[7]向正常大鼠心包中灌注Gal-3，發(fā)現(xiàn)心肌細胞過度纖維化，出現(xiàn)心功能不全；進一步研究發(fā)現(xiàn)Gal-3可以影響膠原蛋白的增生，表現(xiàn)為I型、III型膠原增加不協(xié)調，I型膠原的增多率是III型膠原增多率的3倍，而I型、III型膠原的表達增加且增加比率不協(xié)調是導致左心功能不全發(fā)生的原因之一。此外，Gal-3還可以通過基質金屬蛋白酶（MMPs）和金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）抑制細胞外基質的降解，從而導致心肌成纖維細胞增生，膠原蛋白合成增加。有研究表明，MMPs/TIMPs平衡是維持心肌成纖維細胞膠原合成與降解代謝平衡的關鍵[8-9]。如果MMPs的活性過度增加或者MMPs/TIMPs（比例）嚴重失調，將導致心室重構、心肌纖維化的發(fā)生[10]，惡化心功能。本研究顯示在心肌梗死后患者Gal-3水平明顯升高，相關性分析表明，Gal-3與NT-proBNP呈正相關，與LVEF呈負相關，說明AMI后Gal-3與心功能變化密切相關，Gal-3與心功能呈負相關，隨心功能好轉，Gal-3水平降低。

近年來的研究證實，他汀類藥物除調脂作用以外，還有抗炎、抗氧化、改善內皮功能、抑制血小板聚集、調節(jié)自主神經系統(tǒng)等作用，被稱為“他汀的多效性”[11]，從理論上講可能減少或延緩心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展。資料提示他汀類藥物可改善和逆轉心肌梗死后心室重構。Hayashidani等[12]發(fā)現(xiàn)氟伐他汀可抑制左室膠原酶、MMP-2、MMP-13的表達，減少心臟膠原容積分數(shù)，減輕心梗后大鼠心II肌肥厚和間質纖維化，說明他汀可能會引起MMPs/TIMPs比率的變化，進而影響心肌纖維化。Sheng等[13]研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀通過TLR4途徑改善心肌梗死大鼠的心室重構。研究發(fā)現(xiàn)他汀治療可以通過增加內源性NO恢復冠狀動脈內皮功能，明顯改善AMI后的左心室重構，從而改善心功能[14]。本研究發(fā)現(xiàn)應用瑞舒伐他汀治療后1周、4周Gal-3、NT-proBNP均降低，LVEF升高，并且瑞舒伐他汀高劑量組變化更明顯，說明長期大量瑞舒伐他汀更能改善心肌細胞的纖維化及心室重構，改善心功能。

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