烏司他丁早期干預(yù)多發(fā)傷患者全身炎癥反應(yīng)綜合征的臨床觀察

張峰海+武衛(wèi)+洪偉力+鄭旭東

[摘要] 目的 研究早期使用烏司他丁治療多發(fā)傷全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）的效果。 方法 選擇多發(fā)傷患者71例，分為對照組34例、觀察組37例；兩組均行常規(guī)對癥治療；觀察組加用烏司他丁針，療程5 d；動態(tài)觀察兩組入院5 d（120 h）血清炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）變化及總住院時間、ICU住院時間、28 d病死率。 結(jié)果 血清炎癥因子濃度觀察組24 h內(nèi)逐漸升高，而后逐步下降（P<0.05），對照組持續(xù)升高（P<0.05），觀察組治療后各時間段血清炎癥因子值均小于對照組（P<0.05）；觀察組總住院時間、ICU住院時間明顯少于對照組（P<0.05）；但兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 烏司他丁可減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)，縮短總住院時間、ICU住院時間，但對其死亡率無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] 多發(fā)傷；烏司他?。谎装Y因子

[中圖分類號] R459.7 [文獻標(biāo)識碼] B [文章編號] 1673-9701（2014）24-0031-03

多發(fā)傷是指由單一致傷因素所造成的兩個以上的解剖部位或臟器損傷，其中至少一處是致命傷。多發(fā)傷危重、變化快，死亡率高，多發(fā)傷早期即可出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS），并可進一步進展為多器官功能障礙綜合征，甚至死亡[1]。本研究通過檢測腫瘤壞死因子（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、白細(xì)胞介素8（IL-8），觀察患者平均總住院時間和平均ICU住院時間及28 d病死率，評價烏司他丁對上述炎癥介質(zhì)的釋放的干預(yù)作用，探討烏司他丁治療多發(fā)傷患者的效果及可能作用機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究方法，選擇本院2011年2月～2013年1月EICU及ICU 的多發(fā)傷患者，所有入選對象應(yīng)用簡明損傷評分（ALS 90）進行ISS評分。入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②至少有2個解剖部位損傷，ISS≥16；③受傷至收住ICU時間<12 h，創(chuàng)傷后生存時間≥120 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：重型顱腦損傷、妊娠、肝腎衰竭、1周內(nèi)接受過環(huán)氧合酶抑制劑（如阿司匹林）和免疫抑制劑治療、既往有自身免疫性疾病、惡性腫瘤、慢性炎癥等病史。納入本研究共71例患者，其中男58例，女13例，年齡21～70歲，平均年齡（40.6±8.8）歲，ISS評分（26.9±6.5）分，致傷因素：交通傷49例，高處墜落傷14例，重物砸傷2例，機器擠壓傷3例，其他3例。創(chuàng)傷類型：腹部傷為主22例，胸部傷15例，胸腹聯(lián)合傷為主5例，骨盆、四肢多處骨折為主29例。按隨機化的原則將入選患者分為常規(guī)治療組（對照組）34例、烏司他丁組（觀察組）37例，兩組患者在入院時年齡、性別、ISS等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有治療均取得患者或家屬的知情同意。

1.2 治療方法

兩組均進行積極的對癥處理，及循環(huán)呼吸支持、止血、輸血、輸液、抗感染和營養(yǎng)支持等。觀察組在此基礎(chǔ)上從入院后（急診手術(shù)后）即刻加用烏司他丁針（批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H19990134，規(guī)格：10萬U，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)）20萬U位溶于2 mL氯化鈉注射液靜脈滴注， q12 h，連用5 d（120 h）。

1.3 檢測及觀察指標(biāo)

患者均在入院后第0、12、24、48、72、120 h 抽取靜脈血，進行炎癥因子（TNF-α、IL-6、IL-8）檢測。檢測方法為雙抗體夾心酶聯(lián)免疫法（ELISA），試劑盒購自深圳晶美生物工程有限公司，檢測儀器采用ALISAI全自動酶標(biāo)儀比色測定，標(biāo)本檢測由專人嚴(yán)格按試劑盒說明進行操作。觀察并比較兩組患者人院后第0、12、24、48、72、120 h TNF-α、IL-6、IL-8的血清濃度的動態(tài)變化。觀察兩組總住院時間和ICU住院時間及28 d病死率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計數(shù)資料用相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；計量資料用（x±s）表示，用方差分析和t檢驗進行統(tǒng)計分析；P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后TNF-α變化比較

兩組治療后各時間段TNF-α值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后TNF-α值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后TNF-α值24 h內(nèi)持續(xù)升高達峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表1。

2.2 兩組治療前后IL-6變化比較

兩組治療后各時間段IL-6值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后IL-6值值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后IL-6值24 h內(nèi)持續(xù)升高達峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表2。

2.3 兩組治療前后IL-8變化比較

兩組治療后各時間段IL-8值比較均有顯著差異（P<0.05）；對照組治療后IL-8值值持續(xù)升高（P<0.05）；觀察組治療后IL-8值24h內(nèi)持續(xù)升高達峰值，而后又逐漸下降，與前一時間段比較均有顯著差異（P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者平均總住院時間、平均ICU住院時間、及28 d病死率情況比較

觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表4。

3 討論

SIRS是各種感染或非感染的因素作用于機體，引起各種炎癥介質(zhì)過量釋放的炎癥細(xì)胞過度激活而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)，嚴(yán)重時可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征，是創(chuàng)傷早期的主要反應(yīng)[2]。嚴(yán)重創(chuàng)傷時，早期即發(fā)生休克及低氧血癥，這些因素刺激機體炎性細(xì)胞使之過度釋放各種促炎介質(zhì)，巨噬細(xì)胞分泌大量TNF-α，TNF-α本身是一種致熱源，可活化多種炎性細(xì)胞，具有廣泛的生物效應(yīng)。過量的TNF-α進入血液循環(huán)，不僅自身激活，而且可促進其他細(xì)胞因子如IL-1、IL-6等的分泌，并誘導(dǎo)產(chǎn)生一氧化氮、內(nèi)皮素、氧自由基等炎癥介質(zhì)，引發(fā)瀑布效應(yīng)，從而導(dǎo)致SIRS的發(fā)生，最終可發(fā)展成MODS。炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8在此過程中起著重要的作用。在創(chuàng)傷患者進入SIRS早期應(yīng)伴有TNF-α、IL-6、IL-8增高，而在走向康復(fù)者，其值應(yīng)該逐步降低[3]。炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8水平的測定可以反映SIRS的嚴(yán)重程度。研究表明，如何減少或避免多發(fā)傷早期SIRS是有效提高創(chuàng)傷治療效果的關(guān)鍵因素之一[4]。endprint

烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強機體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機制有待進一步探討。

[參考文獻]

[1] 宋亞琪，曾杉，王曉春，等. 烏司他丁對多發(fā)傷患者CRP、TNF、IL-1、2、6、8、10釋放的早期干預(yù)[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2010，8（3）：324-326.

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[16] 汪艷，夏森林，邱曄，等. 烏司他汀聯(lián)合甲基潑尼松龍治療百草枯中毒的臨床療效及對MMP-9的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（7）：65-67.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強機體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機制有待進一步探討。

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[11] 陳寧波，曾杰，李艷，等. 應(yīng)用烏司他丁治療嚴(yán)重多發(fā)傷血清IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α的表達及臨床意義[J]. 四川醫(yī)學(xué)，2013，34（1）：1-4.

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[14] Xu CE，Zhang MY，zou CW，et al. Evaluation of the pharmacological function of ulinastatin in experimental animals[J]. Molecules，2012，17（8）：9070-9080.

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[16] 汪艷，夏森林，邱曄，等. 烏司他汀聯(lián)合甲基潑尼松龍治療百草枯中毒的臨床療效及對MMP-9的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)生，2013，51（7）：65-67.

（收稿日期：2014-02-26）endprint

烏司他丁是由肝臟分泌的一種具有廣譜蛋白酶，能夠抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，屬于人體內(nèi)源性抑炎物質(zhì)，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、抑制炎癥遞質(zhì)釋放、改善微循環(huán)衰竭狀態(tài)，能夠抑制多種蛋白酶及磷脂酶A2、纖溶酶等多種酶活性，并對缺血-再灌注損傷有保護作用[5]。大量臨床和實驗資料已證實，烏司他丁可改善微循環(huán)和組織灌注，減輕創(chuàng)傷、休克以及重要臟器功能的損傷[6，7]，對嚴(yán)重創(chuàng)傷患者的肝、腎、心、肺等重要臟器具有保護作用[8，9]。烏司他丁能有效調(diào)控SIRS患者TNF-α、IL-6、IL-8水平，從而在調(diào)控機體炎癥反應(yīng)過程中較早地阻斷SIRS向多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)展[10-13]。

本研究顯示，多發(fā)傷患者常規(guī)治療組TNF-α、IL-6、IL-8在各個時段持續(xù)升高，說明TNF-α、IL-6、IL-8參與了多發(fā)傷的免疫應(yīng)答。多發(fā)傷早期由于應(yīng)激、缺血、缺氧等因素的存在，刺激炎癥細(xì)胞釋放TNF-α、IL-6、IL-8等炎癥因子，此后由于炎癥因子間的相互作用，繼續(xù)誘導(dǎo)炎癥因子的瀑布樣釋放。觀察組治療后各時間段TNF-α、IL-6、IL-8均小于對照組（P<0.05）；觀察組24 h內(nèi)持續(xù)升高，而后逐步下降（P<0.05）；對照組TNF-α、IL-6、IL-8各時段持續(xù)升高（P<0.05），說明早期使用烏司他丁可以較早阻斷或者減輕多發(fā)傷患者的SIRS。烏司他丁除了具有抑制蛋白酶的活性外，還可以通過多種機制減輕全身的炎癥反應(yīng)，阻止炎癥的發(fā)展[14]。烏司他汀除抑制多種水解酶的活性外還參與抗炎過程外還有增強機體免疫力、改善微循環(huán)等作用[15]。烏司他汀可穩(wěn)定細(xì)胞結(jié)構(gòu)、穩(wěn)定蛋白，對保護臟器功能有較好的作用，可以更好地降低臟器功能衰竭的概率[16]。烏司他丁作為一種高效廣譜的胰蛋白酶抑制劑和膜穩(wěn)定劑，通過阻斷蛋白酶所介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞的聚集，穩(wěn)定溶酶體膜，抑制中性粒細(xì)胞溶酶體酶活性和吞噬作用，從而減輕炎性遞質(zhì)與氧自由基的釋放，有效制約酶、細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)所形成的過度炎癥反應(yīng)。本研究顯示觀察組的總住院時間、ICU住院時間明顯較對照組短（P<0.05）；兩組28 d病死率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），這可能與烏司他丁能減輕多發(fā)傷患者炎癥反應(yīng)有關(guān)，其確切機制有待進一步探討。

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（收稿日期：2014-02-26）endprint