伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化結(jié)直腸腺癌中p53、Ki—67的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系

張海勇+酈秀芳+呂艷婷+胡孟鈞

[摘要] 目的 探討伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化（NED）結(jié)直腸腺癌中p53、Ki-67的表達(dá)及其與預(yù)后的關(guān)系。方法 采用SP法檢測(cè)NSE、CgA、Syn、CD-57及p53、Ki-67蛋白在65例結(jié)直腸腺癌組織中的表達(dá)，分為NED陽(yáng)性組35例和NED陰性組30例，并分析p53、Ki-67表達(dá)對(duì)預(yù)后的影響。結(jié)果 NED陽(yáng)性組中p53、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于NED陰性組（P<0.05）。p53、Ki-67的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化和DUCK分期密切相關(guān)（P<0.05）。NED陰性組的5年生存率明顯高于NED陽(yáng)性組（P<0.05）；NED陽(yáng)性組中，p53表達(dá)陰性者和Ki-67表達(dá)陰性者的5年生存率明顯高于兩者表達(dá)陽(yáng)性者（P<0.05）。Cox回歸分析表明，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DUCK分期、p53及Ki-67表達(dá)是患者5年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05）。結(jié)論 p53、Ki-67的高表達(dá)可能在伴NED結(jié)直腸腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用；兩者均為伴NED結(jié)直腸腺癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

[關(guān)鍵詞] 結(jié)直腸腺癌；神經(jīng)內(nèi)分泌分化；免疫組織化學(xué)；p53；Ki-67 ；預(yù)后

[中圖分類號(hào)] R73 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B [文章編號(hào)] 1673-9701（2014）24-0015-04

結(jié)直腸癌是人類最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一，近年來(lái)隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制認(rèn)識(shí)的提高、手術(shù)方式的進(jìn)步及新治療手段的涌現(xiàn)和應(yīng)用，結(jié)直腸癌患者得治療效果得到了很大的改觀，但患者總的5年生存率仍不理想[1，2]。目前發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)內(nèi)分泌分化（NED）現(xiàn)象廣泛存在于一般的非內(nèi)分泌組織、良勝腫瘤及惡性腫瘤組織中，且惡性腫瘤中以腺癌多見(jiàn)[3]。伴NED結(jié)直腸腺癌具有分化差、侵襲性強(qiáng)、轉(zhuǎn)移早等臨床病理特征，患者預(yù)后差、生存期短[4]。因此，探明其發(fā)病機(jī)制，尋找新的有效的相關(guān)診斷分子標(biāo)志物和治療靶標(biāo)，是提高患者治療效果、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，但目前國(guó)內(nèi)對(duì)伴NED結(jié)直腸腺癌的相關(guān)研究報(bào)道相對(duì)較少。P53基因位于第17號(hào)染色體（17P13.1）的短臂上，約有50%的突變率。p53基因發(fā)生突變時(shí)，由抑癌基因轉(zhuǎn)為原癌基因，可促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，其突變或缺失已經(jīng)被證實(shí)是導(dǎo)致許多腫瘤發(fā)生的原因[5]。Ki-67是存在于細(xì)胞增殖期的蛋白質(zhì)，在細(xì)胞凋亡中S、GM期均有表達(dá)，主要定位于細(xì)胞核，有助于了解細(xì)胞的增殖活性，且與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)、分期、轉(zhuǎn)移有關(guān)[6]。本研究應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)p53、Ki-67在伴NED結(jié)直腸腺癌組織中的表達(dá)，探討二者表達(dá)與其臨床病理因素的關(guān)系及對(duì)預(yù)后的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選擇2005年1月～2007年12月我院手術(shù)切除且均經(jīng)病理證實(shí)的結(jié)直腸腺癌組織石蠟標(biāo)本65例，其中男33例，女32例；年齡29～70歲，平均43.4歲；管狀腺癌31例，乳頭狀腺癌14例，黏液腺癌20例；Dukes分期：A期10例，B期29例，C期14例，D期12例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移28例。所有標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，連續(xù)4 μm切片。凡四種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物中一種標(biāo)志物陽(yáng)性表達(dá)均視為NED陽(yáng)性。按神經(jīng)內(nèi)分泌陽(yáng)性表達(dá)情況將入選結(jié)直腸腺癌組織分為NED陽(yáng)性組35例和NED陰性組30例，兩組年齡、性別、腫塊大小、腫瘤部位、組織學(xué)類型及治療情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2方法

采用免疫組織化學(xué)SP法檢測(cè)入選結(jié)直腸腺癌組織中神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物NSE、CgA、Syn、CD-57及p53、Ki-67蛋白的表達(dá)，SP試劑盒及NSE、CgA、Syn、CD-57、p53、Ki-67六種抗體均購(gòu)自北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司。操作程序按說(shuō)明書進(jìn)行。結(jié)果判斷：細(xì)胞胞漿或胞膜為棕黃色細(xì)顆粒者為神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物陽(yáng)性表達(dá)。p53、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)定位于細(xì)胞胞核（圖1和圖2）。采用半定量評(píng)分法[7]，染色強(qiáng)度：0分，無(wú)色；1分，染色弱但明顯強(qiáng)于陰性對(duì)照；2分，染色清晰，中等程度；3分，染色程度強(qiáng)。陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)：0分，無(wú)陽(yáng)性細(xì)胞；1分，陽(yáng)性細(xì)胞≤25%；2分，陽(yáng)性細(xì)胞占26%～50%；3分，陽(yáng)性細(xì)胞占51%～75%；4分，陽(yáng)性細(xì)胞>75%。上述兩項(xiàng)評(píng)分相加，0～1分為（-），2～3分為（±），4～5分為（+），6～7分為（++）；（-）和（±）判為陰性，（+）和（++）判為陽(yáng)性。

1.3隨訪

通過(guò)門診或電話對(duì)65例結(jié)直腸腺癌患者進(jìn)行隨訪，隨訪內(nèi)容：總生存、死亡及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。隨訪終止日期是2012年12月30日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 13.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，生存資料作Kaplan-Meier生存曲線，并行Log-rank檢驗(yàn)和Cox多因素分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1 p53、Ki-67在NED陽(yáng)性組和NED陰性組中的表達(dá)

p53在NED陽(yáng)性組和NED陰性組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為80.0%（28/35），26.7%（8/30）；Ki-67在NED陽(yáng)性組和NED陰性組的陽(yáng)性表達(dá)率分別為85.7%（30/35），40.0%（12/30）。NED陽(yáng)性組中p53、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于NED陰性組（P<0.05）。

2.2 伴NED結(jié)直腸腺癌組織中p53、Ki-67表達(dá)與臨床病理學(xué)特征的關(guān)系

p53、Ki-67在伴NED結(jié)直腸腺癌組織中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分化和DUCK分期密切相關(guān)（P<0.05）， 而與其他臨床病理學(xué)特征無(wú)關(guān)，見(jiàn)表1。

2.3 p53、Ki-67蛋白表達(dá)對(duì)伴NED結(jié)直腸腺癌患者預(yù)后的影響

本組均獲完整隨訪，隨訪率100.0%。NED陽(yáng)性組5年或5年以上存活10例（28.6%，10/35），死亡25例（71.4%，25/35），5年總的生存率22.9%；NED陰性組5年或5年以上存活16例（53.3%，16/30），死亡14例（46.7%，14/30），5年總的生存率43.3%。經(jīng)Kaplan-Meier生存率曲線及Log-Rank顯著性檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，NED陰性組的5年生存率明顯高于NED陽(yáng)性組；NED陽(yáng)性組中，p53表達(dá)陰性者的5年生存率明顯高于p53表達(dá)陽(yáng)性者（P<0.05），Ki-67表達(dá)陰性者的5年生存率也明顯高于Ki-67表達(dá)陽(yáng)性者（P<0.05），見(jiàn)圖3和圖4。

Cox回歸單因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分級(jí)、DUCK分期、p53及Ki-67陽(yáng)性表達(dá)與伴NED結(jié)直腸腺癌患者5年生存率顯著相關(guān)（P<0.05）。Cox回歸多因素分析表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DUCK分期、p53及Ki-67表達(dá)是伴NED結(jié)直腸腺癌患者5年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05），而組織學(xué)分級(jí)未進(jìn)入Cox回歸模型，見(jiàn)表2。

3 討論

1938年Feyrter提出在機(jī)體傳統(tǒng)內(nèi)分泌腺以外存在一些NED細(xì)胞，能產(chǎn)生胺類、肽類及蛋白酶類激素，他們廣泛分布于肺、胃、腸等組織器官中。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)伴有NED前列腺癌、乳腺癌、肺癌的相關(guān)研究較多，但對(duì)于結(jié)直腸癌中NED與結(jié)直腸癌預(yù)后的關(guān)系以及通過(guò)何種途徑影響預(yù)后等方面研究報(bào)道也相對(duì)較少。

p53是目前發(fā)現(xiàn)的與腫瘤相關(guān)性最密切的一種基因，分為野生型和突變型。野生型p53屬于抑癌基因，具有對(duì)細(xì)胞生長(zhǎng)、凋亡、DNA 修復(fù)等的調(diào)控作用；而突變型p53不僅無(wú)抑癌作用，更具有促進(jìn)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的活性功能。一旦p53發(fā)生基因突變，失去了其“分子警察”的重要抑癌作用，由抑癌基因轉(zhuǎn)變成癌基因，導(dǎo)致細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化和癌變[8，9]。眾多資料顯示，P53在多種惡性腫瘤組織呈高表達(dá)，可能參與腫瘤發(fā)生的過(guò)程[10-13]。Ki-67是一種敏感的判斷細(xì)胞增殖活性的核抗原，能較可靠地檢測(cè)良性、惡性組織的生長(zhǎng)狀態(tài)，已經(jīng)成為應(yīng)用最廣泛的增殖細(xì)胞標(biāo)記之一。目前有研究表明在多種實(shí)體惡性腫瘤中均有Ki-67的異常表達(dá)，其表達(dá)遠(yuǎn)高于正常組織，并與惡性腫瘤的種植、浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移潛能及預(yù)后密切相關(guān)[14，15]。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，伴NED結(jié)直腸腺癌組織中p53、Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率均明顯高于NED陰性結(jié)直腸腺癌組織（P<0.05），且p53、Ki-67在伴NED結(jié)直腸腺癌組織中的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度、組織學(xué)分化和DUCK分期密切相關(guān)（P<0.05），表明p53、Ki-67的高表達(dá)不僅可能參與了結(jié)直腸腺癌發(fā)生的過(guò)程，也可能在伴NED結(jié)直腸腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，同時(shí)也對(duì)伴NED結(jié)直腸腺癌的惡性增殖、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)潛能等惡性臨床病理特征有重要影響[16，17]，有望成為評(píng)估伴NED結(jié)直腸腺癌的生物學(xué)行為的參考分子指標(biāo)。

NED對(duì)腫瘤患者預(yù)后的影響一直是人們關(guān)注的焦點(diǎn)，但一直存在較多的爭(zhēng)議。目前多數(shù)認(rèn)為出現(xiàn)伴有NED的腺癌預(yù)后差，易發(fā)生淋巴結(jié)，侵襲性強(qiáng)，器官轉(zhuǎn)移早。本組研究資料中，隨訪結(jié)果顯示NED陽(yáng)性組5年總的生存率22.9%，NED陰性組5年總的生存率43.3%，NED陰性組的5年生存率明顯高于NED陽(yáng)性組，進(jìn)一步證明了伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化的結(jié)直腸腺癌預(yù)后差，提示NED對(duì)結(jié)直腸腺癌患者預(yù)后具有重要影響。同時(shí)本組研究結(jié)果還顯示，伴NED結(jié)直腸腺癌中，p53表達(dá)陰性者的5年生存率明顯高于P53表達(dá)陽(yáng)性者（P<0.05），Ki-67表達(dá)陰性者的5年生存率也明顯高于Ki-67表達(dá)陽(yáng)性者（P<0.05）。Cox回歸多因素分析結(jié)果提示p53及Ki-67表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、DUCK分期等一樣，是伴NED結(jié)直腸腺癌患者5年生存率的獨(dú)立預(yù)后因素（P<0.05）。說(shuō)明P53和（或）Ki-67表達(dá)陽(yáng)性者，其轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)的風(fēng)險(xiǎn)更高，生存期短，預(yù)后不良。因此p53和Ki-67可能成為判斷伴NED結(jié)直腸腺癌患者預(yù)后的新分子指標(biāo)，通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)p53、Ki-67在伴NED結(jié)直腸腺癌中的表達(dá)情況，將有助于臨床對(duì)患者的預(yù)后判斷；同時(shí)深入研究?jī)烧叩拇_切活性功能，將為進(jìn)一步探討伴NED結(jié)直腸腺癌發(fā)病機(jī)制開辟了新思路，并對(duì)臨床判斷伴NED結(jié)直腸腺癌患者預(yù)后以及制定術(shù)后治療方案具有重要實(shí)用價(jià)值。

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（收稿日期：2013-12-16）

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（收稿日期：2013-12-16）