中草藥生物質(zhì)煉制工程

陳洪章，隋文杰

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中草藥生物質(zhì)煉制工程

陳洪章，隋文杰

中國科學(xué)院過程工程研究所生物質(zhì)煉制工程北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100190

陳洪章, 隋文杰. 中草藥生物質(zhì)煉制工程. 生物工程學(xué)報(bào), 2014, 30(6): 801?815.Chen HZ, Sui WJ.Biorefinery engineering for Chinese herbal medicines: a review. Chin J Biotech, 2014, 30(6): 801?815.

目前我國中藥產(chǎn)業(yè)面臨資源緊張、藥材利用率低、加工過程浪費(fèi)嚴(yán)重等問題，究其原因主要是單一藥效成分利用、加工轉(zhuǎn)化技術(shù)落后所致。針對(duì)上述問題，從生物質(zhì)煉制角度，綜述了實(shí)現(xiàn)中草藥資源高效利用的原料預(yù)處理、提取、轉(zhuǎn)化及殘?jiān)筇幚淼?個(gè)關(guān)鍵單元操作中主要技術(shù)的研究進(jìn)展，并指出中草藥生物質(zhì)煉制工程發(fā)展趨勢(shì)與前景。

中草藥，生物質(zhì)煉制，預(yù)處理，提取，生物轉(zhuǎn)化

在人口老齡化、全球醫(yī)療體制改革、保健養(yǎng)生及“回歸自然”潮流的影響下，越來越多的目光聚焦到傳統(tǒng)中草藥及其保健制劑。憑借低毒性、療效確切、不易產(chǎn)生耐藥性和雙向調(diào)節(jié)等諸多優(yōu)勢(shì)，中草藥正逐漸為世界各國接受和認(rèn)可，并展示出廣闊的發(fā)展前景。然而隨著對(duì)其需求的不斷增長，我國中草藥資源面臨日益緊缺的現(xiàn)狀，同時(shí)面對(duì)藥材利用率低、浪費(fèi)嚴(yán)重等問題。目前我國處于瀕危狀態(tài)的近3 000種植物中，具有藥用價(jià)值的植物占60%?70%，如冬蟲夏草、紅景天、天山雪蓮等大批珍貴中藥材因?yàn)E采亂挖已瀕危，天麻、黃芪、甘草、三七等400余種常用藥材每年有20%出現(xiàn)短缺。由于野生資源難以恢復(fù)，藥材種植面積逐年萎縮，種質(zhì)資源的迅速減少以及優(yōu)良種質(zhì)的退化，制約著我國中藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展。

長期以來，人們對(duì)中藥的加工過程中存在單一藥用成分提取利用和制備轉(zhuǎn)化技術(shù)落后等問題，則是造成加工效率低，資源浪費(fèi)嚴(yán)重的主要原因。由于只提取有效部位中極少量的主要成分，在中成藥生產(chǎn)、中藥材加工與炮制、原料藥生產(chǎn)等過程中產(chǎn)生的藥渣廢棄量日益增加。目前我國有近1 500家中藥企業(yè)，每年排放中藥渣約1 300萬t，其中以中成藥生產(chǎn)帶來的藥渣量最大，約占藥渣總量的70%。如此豐富的藥用植物資源作為廢棄物被處理，不僅浪費(fèi)資源，也由此引起環(huán)境污染等問題。

因此，改變傳統(tǒng)的加工理念和方式，借鑒生物質(zhì)煉制的思路和模式，對(duì)中草藥資源進(jìn)行煉制，在充分提取利用有效成分的基礎(chǔ)上，對(duì)廉價(jià)廢棄物進(jìn)行高值轉(zhuǎn)化從而實(shí)現(xiàn)資源的高效綜合利用，其重要意義毋庸置疑。該煉制體系的形成與完善將帶來顯著的環(huán)境效益和社會(huì)效益。本文從中草藥生物質(zhì)煉制角度出發(fā)，綜述了實(shí)現(xiàn)中草藥資源高效利用的原料預(yù)處理、提取、轉(zhuǎn)化及殘?jiān)筇幚?個(gè)關(guān)鍵單元操作中主要技術(shù)的研究進(jìn)展，指出了中草藥生物質(zhì)煉制工程的發(fā)展趨勢(shì)和前景，為中草藥生物質(zhì)煉制提供理論指導(dǎo)。

1 中草藥生物質(zhì)煉制總體開發(fā)思路

中草藥所含有效成分主要來源于次生代謝過程中積累的萜類、酚類、生物堿類、苯丙素類、甾類等生物小分子，屬于痕量生物質(zhì)；提取后剩余的固形物 (藥渣) 主要是植物在初級(jí)代謝過程中所積累的纖維素、半纖維素、木質(zhì)素、蛋白質(zhì)、核酸等生物高分子，屬于豐量生物質(zhì)。對(duì)于現(xiàn)有中藥產(chǎn)業(yè)體系，如果僅強(qiáng)調(diào)中藥材的某一特定功能、用途而注重痕量“有效成分”的提取利用，忽視含量豐富的“無效成分”，則難以稱其為中草藥生物質(zhì)煉制產(chǎn)業(yè)。因此，中草藥生物質(zhì)煉制主要包含兩方面內(nèi)容：一是針對(duì)藥用植物資源現(xiàn)有多種用途，在生產(chǎn)始端，對(duì)資源進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)和開發(fā)，以保障資源的可持續(xù)利用；二是針對(duì)藥用植物資源的稀缺性和有限性，在生產(chǎn)終端，最大限度地提高資源利用率，即對(duì)廢棄物實(shí)行資源化，以節(jié)約和保護(hù)資源。

實(shí)現(xiàn)中草藥生物質(zhì)煉制的前提是對(duì)原料進(jìn)行組分分離，這意味著將中草藥原料視為一種多組分資源，精制成具有一定純度的各種組分，然后將這些組分分別轉(zhuǎn)化為有價(jià)值的產(chǎn)品，使復(fù)雜原料組分的資源分配利用，最終實(shí)現(xiàn)原料組分的全利用。這不僅能夠?qū)钚猿煞殖浞掷?，也沒有忽視原料中非活性成分的利用。然而，原料的組分分離普遍是先耗費(fèi)一定能量破壞生物質(zhì)結(jié)構(gòu)，將所有組分“拆到底”，再進(jìn)行轉(zhuǎn)化利用，這樣對(duì)于某些可多組分綜合利用生產(chǎn)一種產(chǎn)品的過程來說，增加了能耗，原料的原子經(jīng)濟(jì)性不高。由此，中國科學(xué)院過程工程研究所陳洪章研究員提出了應(yīng)根據(jù)原料結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和目標(biāo)產(chǎn)物的要求，將生物質(zhì)原料組分分離-定向轉(zhuǎn)化提升到依據(jù)產(chǎn)品功能要求的選擇性結(jié)構(gòu)拆分-定向轉(zhuǎn)化過程。這一過程的目的不僅僅在于獲得幾種產(chǎn)品，而是要以最少能耗、最佳效率、最大價(jià)值、清潔轉(zhuǎn)化為目標(biāo)，實(shí)現(xiàn)中草藥生物質(zhì)作為新一代生物和化工產(chǎn)業(yè)原料的通用性。

實(shí)現(xiàn)上述過程則需要多種先進(jìn)技術(shù)的耦合集成，尤其是原料預(yù)處理、提取、轉(zhuǎn)化過程及殘?jiān)筇幚磉^程等關(guān)鍵技術(shù)及其優(yōu)化組合，為中草藥資源提供煉制技術(shù)平臺(tái)。因此，通過對(duì)中草藥資源利用過程中多種技術(shù)的耦合集成，依據(jù)原料特性對(duì)其進(jìn)行選擇性結(jié)構(gòu)拆分，依據(jù)產(chǎn)品的功能要求對(duì)各組分分級(jí)定向轉(zhuǎn)化，實(shí)現(xiàn)中草藥資源有效成分的最大利用和無效成分的充分開發(fā)，是中草藥生物質(zhì)煉制的總體開發(fā)思路，也是實(shí)現(xiàn)中草藥成分生物量全利用的有效途徑 (圖1)。

2 中草藥生物質(zhì)煉制技術(shù)

中草藥生物質(zhì)煉制過程主要包括原料預(yù)處理、有效成分提取、成分轉(zhuǎn)化以及中藥渣后處理過程。以下介紹上述4個(gè)關(guān)鍵過程中主要技術(shù)的研究進(jìn)展，通過各項(xiàng)技術(shù)及其優(yōu)化組合，構(gòu)建中草藥生物質(zhì)煉制平臺(tái)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)從原料到多元化產(chǎn)品的高效綜合利用。

2.1 汽爆預(yù)處理技術(shù)

植物生物質(zhì)原料在進(jìn)化過程中，形成了天然的致密結(jié)構(gòu)以及主要起骨架作用的木質(zhì)化組織。它們構(gòu)成了有效成分的抗提取屏障以及后續(xù)物質(zhì)轉(zhuǎn)化的抗降解屏障，因此生物質(zhì)在提取轉(zhuǎn)化前有必要進(jìn)行預(yù)處理。這種預(yù)處理方式不同于單一提取過程中超聲、微波等處理，它不僅要求促進(jìn)活性成分釋放，還要有利于非活性成分轉(zhuǎn)化利用，從而打破上述屏障，提高原料綜合利用效益。

圖1 中草藥生物質(zhì)組成及化學(xué)利用途徑理論模式[5]

無污染汽爆技術(shù)是廣泛應(yīng)用于木質(zhì)纖維素類物料的預(yù)處理技術(shù)，主要包括高溫高壓氣相蒸煮和瞬時(shí)爆破兩個(gè)過程。該法整合了熱化學(xué)水解和物理撕裂作用，能夠在短時(shí)間內(nèi) (幾分鐘)破壞物料致密結(jié)構(gòu)和化學(xué)組成，提高原料各組分的利用率。這種預(yù)處理方法具有無污染、低能耗、不添加化學(xué)品以及處理后物料的較高酶解率、糖回收率等優(yōu)勢(shì)，在食品、生物基能源、材料、化學(xué)品和環(huán)保等領(lǐng)域均有廣泛應(yīng)用。我們將其應(yīng)用拓展至中藥領(lǐng)域，建立了中藥汽爆煉制預(yù)處理平臺(tái)，促進(jìn)中草藥生物質(zhì)各組分的提取分離和轉(zhuǎn)化利用。

針對(duì)靈芝、麻黃、葛根、黃姜、鹽膚木、銀杏葉、杜仲葉、兩面針等不同來源、不同部位、富含不同有效成分的原料進(jìn)行汽爆處理后，結(jié)果表明汽爆能夠有效破壞原料的細(xì)胞結(jié)構(gòu)，打破細(xì)胞壁對(duì)有效成分溶出的屏障，增加原料與溶劑的可及性并改變成分的傳質(zhì)通路，從而獲得較高的提取效率。與目前主要破壁技術(shù) (超微粉碎、酶解技術(shù)) 相比，它能夠降低能耗和提取時(shí)間，控制生產(chǎn)成本。Chen等采用汽爆處理鹽膚木果實(shí)后提取黃酮，汽爆條件為200 ℃/5 min時(shí)，黃酮的提取率達(dá)到最高為19.65 mg/g干物料，比未處理物料提高了約8倍；提取平衡時(shí)間則由處理前的180 min縮短至15 min。此外，汽爆過程中的高溫蒸煮作用能夠促進(jìn)苷類物質(zhì)脫糖苷制備苷元，解決了多數(shù)苷元通過糖苷鍵與細(xì)胞壁結(jié)合而難以提取的問題。陳洪章等在對(duì)虎杖進(jìn)行汽爆處理后，與纖維素酶酶解等生物轉(zhuǎn)化法耦合，實(shí)現(xiàn)了白藜蘆醇苷完全轉(zhuǎn)化為白藜蘆醇。

對(duì)于中草藥提取后的剩余物，由于汽爆處理能夠打破纖維素、半纖維素和木質(zhì)素的天然緊密結(jié)構(gòu)，使半纖維素降解，纖維素結(jié)晶區(qū)破壞，從而有利于藥渣組分分離和后續(xù)酶解發(fā)酵、化學(xué)改性等高值化利用。由于纖維素類原料在高溫高壓預(yù)處理過程中會(huì)形成抑制物，如糠醛、羥甲基糠醛、甲酸、乙酸和酚類化合物等，對(duì)中藥渣后續(xù)發(fā)酵產(chǎn)生影響，并且抑制物的濃度隨著處理溫度和時(shí)間的增加而增加。已報(bào)道的用于去除或降低這些物質(zhì)的方法有離子交換、加堿、負(fù)壓蒸發(fā)、活性炭吸附、酶解等，但因?yàn)槌杀尽⒉僮餍缘榷喾N因素影響，有些還處于研究階段，尚未在大規(guī)模生產(chǎn)中應(yīng)用。因此，需要優(yōu)化預(yù)處理?xiàng)l件或采用二段汽爆工藝避免此類物質(zhì)的產(chǎn)生。

汽爆預(yù)處理中通常采用飽和水蒸氣作為爆破介質(zhì)，為避免高溫水蒸氣對(duì)熱敏性成分的破壞，我們開發(fā)了包括空氣-蒸汽耦合汽爆在內(nèi)的混合介質(zhì)氣相爆破技術(shù)，實(shí)現(xiàn)對(duì)物料的低溫氣相爆破；為解決生產(chǎn)過程中對(duì)清潔度要求和避免藤本類中藥纏繞等問題，開發(fā)了原位爆破技術(shù)及裝置；依據(jù)物料不同組織對(duì)汽爆條件的選擇性差異，開發(fā)了二段汽爆工藝，首先將物料在低壓下汽爆，進(jìn)而通過氣流分梳裝置將所得物料分級(jí)得到薄壁組織和纖維組織，再將分級(jí)獲得的纖維組織在較高壓力下進(jìn)行第二次汽爆。其有效地針對(duì)組織的特征要求選擇性地進(jìn)行預(yù)處理，提高纖維原料酶解率的同時(shí)，又能避免薄壁組織的過度降解從而降低抑制物含量。此外，汽爆預(yù)處理技術(shù)還可以與其他提取轉(zhuǎn)化技術(shù)組合聯(lián)用，如酶法、固態(tài)發(fā)酵、超微粉碎及各種新型提取轉(zhuǎn)化技術(shù)，以形成多種中藥資源利用模式，促進(jìn)資源的有效利用轉(zhuǎn)化。

2.2 復(fù)合提取技術(shù)

目前提取中草藥成分的方法有多種，包括水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑提取、超聲、微波輔助提取、酶法提取、半仿生提取和超臨界流體萃取等。但是提取利用的模式相對(duì)單一，即按照指定工藝提取目標(biāo)活性物質(zhì)后，其余作為藥渣被廢棄，這其中不乏大量非目標(biāo)活性成分，極大降低了藥材的可利用價(jià)值，難以做到“一材多用”。復(fù)合提取技術(shù)，是基于不同活性成分溶解性的差異，采用不同提取方法或不同極性的溶劑分別提取，從而盡可能實(shí)現(xiàn)對(duì)同一種藥材中多種成分的最大化提取。其符合中草藥資源煉制的目的和要求，是一種促進(jìn)中藥材物盡其用，提高經(jīng)濟(jì)價(jià)值的有效手段。

費(fèi)雅君等采用不同極性溶劑復(fù)合提取丹參中的脂溶性和水溶性成分，先用二氯甲烷提取丹參酮ⅡA、隱丹參酮 (脂溶性成分) 后再用甲醇提取丹酚酸B、丹參素 (水溶性成分)，實(shí)現(xiàn)丹參成分的綜合提取利用。畢良武等對(duì)迷迭香中抗氧化劑和精油進(jìn)行復(fù)合提取，迷迭香通過95%乙醇提取得到醇溶性混合物后，再經(jīng)過石油醚萃取將其中的抗氧化劑和精油成分分離，迷迭香精油和抗氧化劑的提取得率達(dá)到1.50%和16.08%。傅志平、張鳳化研究了人參復(fù)合提取工藝，通過醇提獲得人參皂苷，剩余物再經(jīng)水提醇沉得到人參粗多糖，其中多糖含量達(dá)到57%，可作為人參多糖精制品的原料。李新瑩等通過不同提取方式的組合獲得川芎中的多種有效成分，包括川芎嗪、阿魏酸和揮發(fā)油，復(fù)合提取后的有效成分獲得較高的純度，方法適合工業(yè)化生產(chǎn)。

對(duì)于藥材單一成分的提取技術(shù)已工業(yè)化應(yīng)用多年，但針對(duì)多種成分的復(fù)合提取技術(shù)尚處于研究階段，大規(guī)模應(yīng)用實(shí)例較少。該技術(shù)要在中草藥煉制中發(fā)揮作用，除了需要各個(gè)階段工藝設(shè)備調(diào)整配合之外，對(duì)于不同種類物質(zhì)的溶解性差異的研究以及溶劑的選擇回收等問題尚需解決，以進(jìn)一步降低生產(chǎn)成本。對(duì)于有共性的大類成分物質(zhì)間的復(fù)合提取工藝有必要進(jìn)行探索，以滿足對(duì)不同煉制原料和目標(biāo)提取物的提取要求。

2.3 生物轉(zhuǎn)化

由于提取獲得的藥用天然產(chǎn)物含量低，有些無法人工合成或合成成本很高，加之其本身不一定是理想的藥用分子，因此需要采取一定的手段對(duì)其進(jìn)行轉(zhuǎn)化。對(duì)低活性物質(zhì)或者無活性的物質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾或改造以獲得活性更高的藥用活性成分。中草藥化學(xué)成分結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性以及某些成分化學(xué)合成上的高難度，使得對(duì)其成分的轉(zhuǎn)化主要以微生物轉(zhuǎn)化和酶轉(zhuǎn)化等生物轉(zhuǎn)化方式進(jìn)行。其本質(zhì)是利用微生物體系自身所產(chǎn)生的酶或者外加酶對(duì)外源化合物進(jìn)行的酶催化反應(yīng)，具有反應(yīng)選擇性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、副產(chǎn)物少、污染小和后處理簡(jiǎn)單等特點(diǎn)。

2.3.1 微生物轉(zhuǎn)化技術(shù)

發(fā)酵技術(shù)是微生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)，利用微生物產(chǎn)生的生物轉(zhuǎn)化能力，一方面可以按照微生物所含有的某種酶定向轉(zhuǎn)化某種藥物，一方面微生物本身也可形成含量豐富的次生代謝產(chǎn)物，其本身亦是功效良好的藥物。通常能進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的微生物主要有曲霉屬、根霉屬、毛霉屬和紅曲霉屬等真菌，通過發(fā)酵過程產(chǎn)生的各種酶類對(duì)藥用成分產(chǎn)生酯化、氧化、乙?；?、還原化、甲基化、羥基化和羰基化等多種作用。利用發(fā)酵技術(shù)轉(zhuǎn)化藥物具有增效減毒、增加活性先導(dǎo)化合物的來源、促進(jìn)活性成分的吸收、降低生產(chǎn)成本等優(yōu)勢(shì)，因此也是中藥成分轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵技術(shù)。

中藥發(fā)酵按照發(fā)酵形式分為液態(tài)發(fā)酵和固態(tài)發(fā)酵。液態(tài)發(fā)酵，是在借鑒抗生素生產(chǎn)工藝基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，多用于對(duì)冬蟲夏草、茯苓、靈芝、雷丸、馬勃等藥用真菌發(fā)酵。但由于多數(shù)中藥不具備抗生素的抗菌能力，因而中藥液體發(fā)酵易為雜菌污染且產(chǎn)量和轉(zhuǎn)化效率低，限制了其大規(guī)模應(yīng)用。由于中藥本身是固體物料加之對(duì)節(jié)水、節(jié)能、污染小等生產(chǎn)過程的要求，因此對(duì)中藥的發(fā)酵轉(zhuǎn)化廣泛采用固態(tài)發(fā)酵技術(shù)。包海鷹等利用黑根霉sp. 對(duì)人參皂苷Re進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化率超過92%，并且轉(zhuǎn)化產(chǎn)物中形成了具有益智活性的人參皂苷Rg和Rg/Rk。宋艷秋、陳有為進(jìn)行了紅曲霉菌YM3207轉(zhuǎn)化葛根干粉的固態(tài)發(fā)酵研究，結(jié)果表明發(fā)酵轉(zhuǎn)化葛根能夠提高有效成分含量。孫鵬等發(fā)現(xiàn)黑曲霉菌發(fā)酵后的附子中生成了苯甲酰烏頭原堿等毒性小的活性物質(zhì)，而烏頭堿、新烏頭堿含量明顯降低，毒性顯著下降。此外，歐志敏等通過固態(tài)發(fā)酵與水煮工藝結(jié)合將牛蒡子苷轉(zhuǎn)化牛蒡子苷元，轉(zhuǎn)化率達(dá)93%。

近年來，在固態(tài)發(fā)酵中藥的基礎(chǔ)上又拓展了藥用真菌雙向性固體發(fā)酵技術(shù)。其關(guān)鍵是采用中藥材或藥渣作為藥性基質(zhì)代替?zhèn)鹘y(tǒng)的營養(yǎng)型基質(zhì)與發(fā)酵菌種構(gòu)成發(fā)酵組合。藥性基質(zhì)在提供真菌所需營養(yǎng)的同時(shí)，還受到真菌的酶的影響而改變自身成分，產(chǎn)生新的性味功能，因此具有雙向性。這種不同性質(zhì)的多種發(fā)酵組合有利于新藥產(chǎn)生，在此基礎(chǔ)上研發(fā)的新藥槐耳顆粒及槐耳菌質(zhì)，已獲得國家一類新藥證書并上市生產(chǎn)，表明以中藥為培養(yǎng)基的中藥發(fā)酵技術(shù)具有發(fā)展?jié)摿Α?/p>

由于中藥發(fā)酵具有藥效成分復(fù)雜，微生物菌種多樣，藥效多樣等特點(diǎn)，對(duì)于發(fā)酵轉(zhuǎn)化機(jī)制的研究則相對(duì)滯后，限制了其應(yīng)用。在今后的研究中應(yīng)借鑒中藥生物轉(zhuǎn)化與微生物體外代謝模型已有的成果與經(jīng)驗(yàn)，探索發(fā)酵過程中主要成分變化規(guī)律，挖掘其中關(guān)鍵酶及其代謝過程，從而明確轉(zhuǎn)化機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，規(guī)范技術(shù)工藝，提高微生物轉(zhuǎn)化效率。

2.3.2 酶轉(zhuǎn)化技術(shù)

酶作為生物催化劑，通過修飾結(jié)構(gòu)或活性位點(diǎn)，對(duì)中藥化學(xué)成分進(jìn)行轉(zhuǎn)化。其具有生物轉(zhuǎn)化的一般特點(diǎn)，被廣泛用于食品、化妝品和其他精細(xì)化工產(chǎn)品的生產(chǎn)。中草藥成分轉(zhuǎn)化過程中涉及的酶主要包括糖苷酶類、氧化和還原酶類、其他基團(tuán)水解轉(zhuǎn)移酶類。

酶轉(zhuǎn)化中草藥的主要利用方向是將一些生理活性不高或沒有生理活性的高含量成分結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變?yōu)楦呋钚苑肿咏Y(jié)構(gòu)，其中一大類是將糖苷類化合物轉(zhuǎn)化為次級(jí)苷或者苷元從而提高整體藥物活性。近幾年多種人參皂苷酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型的發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了人參中稀有成分的轉(zhuǎn)化從而提高藥物活性。Liu等利用新發(fā)現(xiàn)的黑曲霉DLFCC-90所產(chǎn)鼠李糖苷酶DLFCC-90 rhamnoside hydrolase將蘆丁轉(zhuǎn)化為異槲皮素和槲皮素，Yao等利用穿山龍甾醇皂苷酶將薯蕷皂苷轉(zhuǎn)化為薯蕷皂苷元，利于人體對(duì)有效成分的吸收利用。以多種不同催化功能的酶體系對(duì)中藥成分進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化則可以產(chǎn)生新的天然化合物庫，從中尋找新的天然活性先導(dǎo)化合物。Zhan等對(duì)青蒿素進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化后得到5個(gè)產(chǎn)物，分別為去氧青蒿素、3β-羥基去氧青蒿素、1α-羥基去氧青蒿素、9β-羥基青蒿素及3β-羥基青蒿素，其中后3種均為新化合物。此外，近年來興起的對(duì)腸道菌群所產(chǎn)酶系的成分轉(zhuǎn)化作用的研究，可以作為藥物代謝基質(zhì)的輔助研究手段。Ramachandra、Ravishankar發(fā)現(xiàn)了一種替代性β-糖苷酶，是一種能夠模擬中藥腸道代謝的替代性消化酶，其用于中藥次生代謝產(chǎn)物的研究將對(duì)新藥研發(fā)產(chǎn)生重要作用。酶法除了具有轉(zhuǎn)化作用外，還是一種有效的破壁手段，促進(jìn)有效成分的釋放提取。通過選用恰當(dāng)?shù)拿缚蓪⒂绊懸后w制劑的雜質(zhì)如淀粉、蛋白質(zhì)、果膠等分解去除，從而提高提取體系的澄清度。

盡管酶轉(zhuǎn)化條件溫和，然而優(yōu)選酶反應(yīng)的最適宜條件受到酶特性、底物特性、酶解條件等因素所限，不利于其大規(guī)模應(yīng)用。酶處理對(duì)成分轉(zhuǎn)化、藥物療效及酶殘留等問題也有待進(jìn)一步深入研究。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)設(shè)備無特殊要求，適用于工業(yè)化生產(chǎn)，但是我國的工業(yè)化用酶仍不普遍，更多的酶等待被發(fā)現(xiàn)和利用于轉(zhuǎn)化天然成分。

2.4 中藥渣綜合利用

中藥渣資源豐富，除含有一定量的活性成分外，還包含大量粗纖維、粗脂肪、淀粉、粗多糖、氨基酸等營養(yǎng)成分。因此，對(duì)于中藥渣的開發(fā)利用，有助于提高中草藥的整體利用價(jià)值，避免對(duì)寶貴資源的浪費(fèi)。目前關(guān)于中藥渣資源化技術(shù)的研究集中于固態(tài)發(fā)酵、酶處理和生物質(zhì)熱解技術(shù)。根據(jù)所含成分的不同和所采用的加工技術(shù)，中藥渣可被用于加工飼料、有機(jī)肥料、園藝基質(zhì)、食用菌栽培、造紙、制備天然高分子絮凝劑、生物油、可燃?xì)怏w、活性炭等，用途廣泛。

2.4.1 固態(tài)發(fā)酵技術(shù)

固態(tài)發(fā)酵技術(shù)除具有對(duì)藥物活性成分的轉(zhuǎn)化功能外，由于某些微生物具有降解纖維素、半纖維素等功能，它也能夠促進(jìn)中藥渣資源的降解再利用，是使其變廢為寶的重要手段。由于真菌具有分解纖維素、淀粉、蛋白質(zhì)、脂類等營養(yǎng)物質(zhì)的強(qiáng)大酶類，對(duì)藥渣有較強(qiáng)的分解利用能力，因而是中藥渣固態(tài)發(fā)酵的主要功能菌。除真菌發(fā)酵外，多菌種混合發(fā)酵以及近年來興起的雙向型固體發(fā)酵有望成為中藥渣固態(tài)發(fā)酵的研究熱點(diǎn)。

中藥渣固態(tài)發(fā)酵的轉(zhuǎn)化利用側(cè)重于制成飼料或作為飼料添加劑。通過發(fā)酵水解藥渣中部分纖維，使蛋白、粗多糖含量提高，從而提高家畜抗病能力。劉鳳梅等以三七藥渣為原料利用康寧木霉3.2774固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)蛋白飼料，得到發(fā)酵產(chǎn)品的粗蛋白含量由9.97%提高至19.40%，粗纖維含量由27.43%降至11.91%。汪倫記等通過多菌種固態(tài)發(fā)酵菊芋糟渣生產(chǎn)蛋白飼料，獲得產(chǎn)品的粗蛋白含量達(dá)到27.92%。由于藥渣纖維孔隙率高，易于菌絲著生，因此是菌類優(yōu)良的培養(yǎng)基。藥渣發(fā)酵后用于栽培食用菌也已取得可觀經(jīng)濟(jì)效益，已實(shí)現(xiàn)對(duì)雞腿菇、草菇、平菇、柳松菇等食用菌的大規(guī)模栽培。中藥渣發(fā)酵后生產(chǎn)栽培基質(zhì)和有機(jī)肥料，可以增強(qiáng)土壤肥力，實(shí)現(xiàn)生態(tài)循環(huán)利用。此外，王德馨開發(fā)了利用中藥渣發(fā)酵制備微生物絮凝劑的工藝，為中藥渣的再利用提供了新思路。我們將汽爆與固態(tài)發(fā)酵技術(shù)耦合用于葛根資源的綜合利用，針對(duì)葛根富含黃酮淀粉基質(zhì)的特點(diǎn)，采用汽爆對(duì)葛根進(jìn)行預(yù)處理后，形成連續(xù)耦合固態(tài)發(fā)酵生產(chǎn)乙醇并提取葛根黃酮和纖維的葛根資源能源化產(chǎn)業(yè)鏈，實(shí)現(xiàn)了葛根黃酮提取后藥渣的綜合清潔利用，每100 g干葛根可生產(chǎn)乙醇和葛根黃酮分別為27.47 g和4.43 g，淀粉利用率達(dá)到95%。

目前對(duì)于藥渣的固態(tài)發(fā)酵方法仍沿用傳統(tǒng)方式，存在大規(guī)模生產(chǎn)散熱困難，在線監(jiān)控如pH值、溫度、菌體增值量、產(chǎn)物生成量等難以實(shí)現(xiàn)的問題。上述問題的存在導(dǎo)致固態(tài)發(fā)酵效率低、可控性差、產(chǎn)品不穩(wěn)定等缺陷，對(duì)其工業(yè)化應(yīng)用造成一定局限性，總體反應(yīng)器的規(guī)模還很小，需要開發(fā)高效可控的反應(yīng)器?；诙嗄陮?duì)于固態(tài)發(fā)酵的研究，我們提出了氣相雙動(dòng)態(tài)發(fā)酵的新過程，通過對(duì)固態(tài)發(fā)酵過程中的氣相狀態(tài)進(jìn)行脈沖壓力的控制，改善了固態(tài)發(fā)酵過程中的熱量傳遞和氧傳遞，促進(jìn)菌體生長和代謝，現(xiàn)已放大到100 m的工業(yè)規(guī)模。由于中藥的固態(tài)發(fā)酵一般是在厭氧條件下進(jìn)行的，我們開發(fā)了連續(xù)厭氧固態(tài)發(fā)酵與產(chǎn)物分離耦合裝置，達(dá)到發(fā)酵過程高效、可控、節(jié)能的目的，該裝置已用于葛根、甜高粱厭氧固態(tài)發(fā)酵乙醇，在中藥渣發(fā)酵生產(chǎn)中也將發(fā)揮重要作用。

2.4.2 酶處理技術(shù)

酶作為藥渣轉(zhuǎn)化的催化劑，能夠較溫和地將植物組織分解再利用。對(duì)于富含纖維類和淀粉類的藥用植物，酶解能夠促進(jìn)其中碳水化合物的釋放從而生產(chǎn)高附加值產(chǎn)品，在飼料工業(yè)，淀粉加工業(yè)及其副產(chǎn)物高值提取方面應(yīng)用廣泛。纖維素酶是中藥渣等生物質(zhì)處理中最常用的酶，由于植物基生物質(zhì)復(fù)雜的化學(xué)組成和多級(jí)結(jié)構(gòu)的致密不均一性，單靠一種或一類水解酶往往難以奏效，需要纖維素酶和其他輔助酶等協(xié)同作用。外加其他商業(yè)化水解酶類如淀粉酶、果膠酶、脂肪酶、植酸酶、蛋白酶等輔助酶協(xié)同纖維素酶作用。但是這些輔助酶與纖維素酶復(fù)合應(yīng)用于中藥渣的研究報(bào)道較少。

藥渣經(jīng)酶解后可用于生產(chǎn)飼料，利用各種消化酶和非消化酶的協(xié)同作用，最大限度地提高飼料中能量、蛋白、纖維素等營養(yǎng)物質(zhì)的利用率, 達(dá)到增重、降低耗料的目的。酶解中藥渣發(fā)酵制備燃料乙醇及其他生物基化學(xué)品，是酶解中藥渣研究熱點(diǎn)之一。傳統(tǒng)工藝一般是淀粉或纖維素糖化后再經(jīng)發(fā)酵產(chǎn)生酒精，即分步水解發(fā)酵。由于粗蛋白、果膠等成分的包裹阻礙了糖化酶與底物作用往往導(dǎo)致發(fā)酵效率很低，產(chǎn)物的反饋抑制作用使反應(yīng)不完全。目前最常用的乙醇糖化發(fā)酵工藝是同步糖化發(fā)酵，即酶水解糖化過程與發(fā)酵過程同步進(jìn)行。它能夠較大程度地簡(jiǎn)化發(fā)酵設(shè)備，縮短轉(zhuǎn)化周期，提高轉(zhuǎn)化率。李俊俊等以菊芋粉作原料，嘗試添加復(fù)合酶和耐高溫釀酒酵母進(jìn)行燃料乙醇同步糖化發(fā)酵工藝的研究，復(fù)合酶最適添加量為0.2%，在最佳工藝條件下發(fā)酵24 h，酒精度可達(dá)體積分?jǐn)?shù)10.8%，酒精產(chǎn)率達(dá) 34.10%，說明使用復(fù)合酶和酵母同步糖化發(fā)酵菊芋粉生產(chǎn)燃料乙醇是可行的。張英等以藿香正氣水藥渣為原料同步糖化發(fā)酵生產(chǎn)乙醇，通過對(duì)發(fā)酵工藝優(yōu)化，乙醇產(chǎn)量最高可達(dá)16.89 g/L，因此利用中藥渣同步糖化發(fā)酵生產(chǎn)乙醇具有一定的前景。

2.4.3 生物質(zhì)熱解技術(shù)

生物質(zhì)熱解是在完全無氧或有限供氧條件下進(jìn)行的生物質(zhì)降解反應(yīng)，是利用熱能切斷生物質(zhì)大分子的化學(xué)鍵，使之轉(zhuǎn)變?yōu)榈头肿游镔|(zhì)的過程。按照溫度、升溫速率、固體停留時(shí)間(反應(yīng)時(shí)間)和顆粒大小等因素，熱解分為低溫低速熱解、高溫快速熱解和中溫閃速熱解，分別對(duì)應(yīng)于不同的主要熱解產(chǎn)物固體生物質(zhì)炭、可燃?xì)怏w和液體生物油。利用熱解技術(shù)處理中藥渣有如下優(yōu)點(diǎn)：可根據(jù)需要而轉(zhuǎn)化成不同產(chǎn)物加以利用，焚燒則只能利用熱能且嚴(yán)重污染環(huán)境；熱解可以簡(jiǎn)化污染控制，生物質(zhì)中的硫、重金屬等有害成分被固定在炭黑中，NOx、SOx、HCl等污染物排放少。出于提高熱解效率、產(chǎn)物產(chǎn)率和制備常規(guī)熱解不易制備的產(chǎn)物等目的，在熱解過程中加入分子篩催化劑、金屬及金屬氧化物等催化劑的一些催化熱解過程已用于工業(yè)生產(chǎn)。

常規(guī)的生物質(zhì)熱解研究較為成熟，用于中藥廢渣的處理則起步較晚，但憑借其規(guī)?；墓に嚭脱b置，生物質(zhì)熱解技術(shù)有望成為中藥渣高值利用的有效手段。冼萍等通過對(duì)兩面針?biāo)幵鼰峤馓匦缘姆治觯贸鏊幵趾蛽]發(fā)分占90%以上，固定碳和灰分含量較少，藥渣元素組成中氧含量高，C/O 接近于1∶1，硫含量少，不易結(jié)渣。再以水蒸氣為汽化劑進(jìn)行熱解氣化，在終溫為1 100 ℃、慢加熱速率1.02 ℃/s、藥渣粒度較小的情況下可以得到熱值為 11 MJ/m的潔凈燃?xì)猓a(chǎn)氣率為 1.5 m/kg。王攀等對(duì)丹參藥渣熱解特性研究得出，中藥渣熱解反應(yīng)符合一級(jí)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程，其活化能為62?72 kJ/mol，在以Al-SBA-15為催化劑時(shí)液體產(chǎn)率最高，達(dá)到36%。郭飛強(qiáng)以中藥渣為原料，研究了中試規(guī)模熱解氣化過程參數(shù)特性，并提出新型兩段式低焦油熱解氣化結(jié)構(gòu)模型，為中藥渣低焦油熱解氣化技術(shù)提供理論支撐。

對(duì)中藥渣的熱解處理距工業(yè)化應(yīng)用尚有一定距離，存在很多問題需要研究和解決，包括研究中藥渣熱解特性，尋找合適的原料，提高生物質(zhì)燃料的產(chǎn)率；加強(qiáng)對(duì)其熱解機(jī)理及模型化研究，為其應(yīng)用、放大提供理論指導(dǎo)；整體高效利用熱解技術(shù)與其他技術(shù)聯(lián)合，例如與原料預(yù)處理技術(shù)和發(fā)酵技術(shù)聯(lián)合，熱解與燃燒聯(lián)合循環(huán)工藝等；開發(fā)完善的適用于中藥渣處理的熱解裝置進(jìn)行改進(jìn)放大，從而促進(jìn)中藥渣資源的高值利用。

3 中草藥生物質(zhì)煉制技術(shù)集成

針對(duì)某一中藥的利用，上述各個(gè)技術(shù)單元的研究工作相對(duì)細(xì)致深入，但欠缺整體上的技術(shù)集成。技術(shù)單元間相對(duì)獨(dú)立，很少顧及到前后工序特點(diǎn)和彼此之間的影響，導(dǎo)致各個(gè)環(huán)節(jié)形成孤立，缺乏彼此之間的配合和互補(bǔ)。這往往造成額外的操作能耗，增加了生產(chǎn)成本，不利于工作效率的提高。

扭轉(zhuǎn)上述局面的關(guān)鍵是技術(shù)集成。其核心在于原料預(yù)處理、提取、轉(zhuǎn)化及殘?jiān)筇幚磉^程等關(guān)鍵技術(shù)及其優(yōu)化組合。通過形成不同單元操作的技術(shù)平臺(tái)，根據(jù)原料特性和產(chǎn)品的需求，按照選擇性結(jié)構(gòu)拆分-定向轉(zhuǎn)化的煉制思路，建立產(chǎn)品多元化、技術(shù)集成化的中草藥生物質(zhì)煉制集成技術(shù)體系 (圖2)，從而實(shí)現(xiàn)藥物資源的高效綜合利用。

圖2 中草藥生物質(zhì)煉制集成技術(shù)體系[56]

4 中草藥生物質(zhì)煉制技術(shù)體系范例

生物質(zhì)資源高值化利用生產(chǎn)能源、材料和化學(xué)品是學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界共同關(guān)注的焦點(diǎn)，藥用植物作為一種重要的生物質(zhì)資源，其價(jià)值不僅僅是作為藥物，對(duì)中草藥資源綜合煉制是未來的發(fā)展趨勢(shì)?；诙嗄晟镔|(zhì)原料高值化研究的基礎(chǔ)上，我們建立了以汽爆技術(shù)為核心的中草藥原料預(yù)處理平臺(tái)、以固態(tài)發(fā)酵為核心的原料轉(zhuǎn)化平臺(tái)，在此基礎(chǔ)上，建立了針對(duì)富含淀粉類、油脂類、纖維類、揮發(fā)油類等藥用植物的生物質(zhì)煉制技術(shù)體系，為中草藥生物質(zhì)煉制工程產(chǎn)業(yè)化提供技術(shù)支撐。

針對(duì)薯蕷皂素生產(chǎn)過程中能耗高、污染嚴(yán)重、原料利用不完全等問題，我們建立了一種薯蕷原料的汽爆初級(jí)煉制多聯(lián)產(chǎn)方法 (圖3)。與傳統(tǒng)強(qiáng)酸高溫水解的生產(chǎn)方法相比，整個(gè)生產(chǎn)過程無需使用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿，無廢水產(chǎn)生，能耗低，實(shí)現(xiàn)了薯蕷原料各組分的高值利用，為富含淀粉藥物資源提供一種綜合利用的有效途徑。

針對(duì)木芙蓉的化學(xué)組成和結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，我們應(yīng)用中草藥生物質(zhì)煉制的思路，基于汽爆為核心的木質(zhì)纖維素?zé)捴破脚_(tái)，建立了一套木芙蓉清潔聯(lián)產(chǎn)多種產(chǎn)品的生物量全利用方法 (圖4)。

圖3 薯蕷屬原料煉制多聯(lián)產(chǎn)模式[57]

圖4 木芙蓉綜合利用煉制技術(shù)體系[58]

該方法突破了依靠單一技術(shù)或單一組分利用的技術(shù)路線，將多種新技術(shù)和多產(chǎn)品相結(jié)合，創(chuàng)立經(jīng)濟(jì)合理的木芙蓉綜合煉制新工藝，建立了木芙蓉韌皮纖維清潔脫膠、聯(lián)產(chǎn)醫(yī)藥化合物和木芙蓉去皮莖稈和葉、花殘?jiān)l(fā)酵燃料乙醇的方法，實(shí)現(xiàn)了木芙蓉資源的生物量全利用。

5 中草藥生物質(zhì)煉制發(fā)展趨勢(shì)與前景

長期以來，傳統(tǒng)落后的加工技術(shù)導(dǎo)致中藥資源利用率低、能耗高、環(huán)境污染等問題，制約了中藥現(xiàn)代化及其產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)化發(fā)展。中藥資源的復(fù)雜多樣性決定了其原料煉制過程的復(fù)雜性，依靠單一的技術(shù)方法已經(jīng)不足以對(duì)中藥資源進(jìn)行合理有效的開發(fā)利用，只有通過引入新的原料預(yù)處理技術(shù)、中藥提取、轉(zhuǎn)化技術(shù)以及藥渣處理技術(shù)，并進(jìn)行科學(xué)的技術(shù)集成，構(gòu)建以藥為主多種副產(chǎn)品并行開發(fā)的煉制體系，才能提高中藥資源利用率，提高綜合經(jīng)濟(jì)效益，豐富中藥產(chǎn)品種類，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展。

將上述理論和技術(shù)體系用于現(xiàn)在的中草藥綜合利用當(dāng)中，使得對(duì)中草藥的研究從藥品行業(yè)向食品、材料、能源等多學(xué)科領(lǐng)域發(fā)展、交叉和融合，通過吸收借鑒多種技術(shù)工藝，形成獨(dú)具特色的中草藥生物質(zhì)煉制體系，提高中草藥原料利用率，減少污染物的排放，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品多元化和高值化，提高生產(chǎn)效率和經(jīng)濟(jì)效益，促進(jìn)中藥現(xiàn)代化發(fā)展。通過技術(shù)集成構(gòu)建中草藥煉制技術(shù)平臺(tái)，在物質(zhì)和能量的轉(zhuǎn)化利用過程中，把資源利用和環(huán)境保護(hù)相結(jié)合，從而使得系統(tǒng)的經(jīng)濟(jì)效益、環(huán)境效益和社會(huì)效益相統(tǒng)一，使中藥產(chǎn)業(yè)從中藥有效成分提取業(yè)走向藥品、材料、能源等一體化生產(chǎn)的中藥煉制產(chǎn)業(yè)。

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(本文責(zé)編 陳宏宇)

Biorefinery engineering for Chinese herbal medicines: a review

Hongzhang Chen, and Wenjie Sui

Beijing Key Laboratory of Biomass Refining Engineering, Institute of Process Engineering, Chinese Academy of Sciences, Beijing 100190, China

The resource limitation, ineffective utilization and severe waste generated during processing restrict the sustainable development of the Chinese herbal medicine industry. The main reasons lie in insufficient utilization of medicinal components as well as few and outdated technologies. Integration and optimization of serial technologies including pretreatment, extraction, conversion and waste treatment are the keys to solve these issues. In this article, the updated research progress and technology development of biorefinery engineering for herbal medicines are reviewed. Guided by multi-products oriental fractionation refining, Chinese herbal medicine refinery technical system is constructed relied on advanced refinery technology platforms.

Chinese herbal medicine, biorefinery engineering, pretreatment, extraction, bioconversion

January 28, 2014; Accepted: March 7, 2014

Special funds of the Science and technology innovation base for Beijing Key Laboratory of Biomass Refining Engineering (No. Z13111000280000), National Natural Science Foundation of China (No. 21206176), National Basic Research and Development Program of China (973 Program) (No. 2011CB707401).

Hongzhang Chen. Tel/Fax:+86-10-82627071; E-mail: hzchen@ipe.ac.cn

生物質(zhì)煉制工程北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室2013年度科技創(chuàng)新基地培育與發(fā)展工程專項(xiàng)項(xiàng)目(No. Z13111000280000), 國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No. 21206176), 國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃(973計(jì)劃) (No. 2011CB707401) 資助。

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2014-04-02

http://www.cnki.net/kcms/doi/10.13345/j.cjb.140065.html