基于剪切波頻散超聲振動技術的大鼠肝纖維化粘彈性測量

郭燕榮， 陳 昕, 林浩銘, 鄭 翊, 張新宇, 汪天富, 陳思平, 沈圓圓

1．醫(yī)學超聲關鍵技術國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東省生物醫(yī)學信息檢測與超聲成像重點實驗室，深圳大學醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系(深圳，518060) 2．美國 St. Cloud State University 電子與計算機工程(明尼蘇達，56301)

基于剪切波頻散超聲振動技術的大鼠肝纖維化粘彈性測量

郭燕榮1， 陳 昕1, 林浩銘1, 鄭 翊2, 張新宇1, 汪天富1, 陳思平1, 沈圓圓1

1．醫(yī)學超聲關鍵技術國家地方聯(lián)合工程實驗室，廣東省生物醫(yī)學信息檢測與超聲成像重點實驗室，深圳大學醫(yī)學院生物醫(yī)學工程系(深圳，518060) 2．美國 St. Cloud State University 電子與計算機工程(明尼蘇達，56301)

肝纖維化會引起肝臟組織力學特性的變化，剪切波頻散超聲振動技術可以無創(chuàng)定量地測量肝臟組織的粘彈性。本研究采用大鼠肝纖維化動物模型，利用剪切波頻散超聲振動技術，基于粘彈性Zener模型同時得到大鼠肝纖維化組織的粘性和彈性系數(shù)。研究結果顯示剪切波的速度在不同頻率是頻散的，肝臟組織的粘性對剪切波具有影響。基于Zener模型得到肝纖維化F0～F4期的彈性系數(shù)和粘性系數(shù)的平均值范圍分別為0.76～2.93kPa和1.09～2.01Pa·s，彈性系數(shù)隨著肝纖維化程度的加深存在明顯遞增的趨勢。彈性系數(shù)的受試者工作特征曲線面積(AUROC)值為0.92(>=F2), 0.98(>=F3)，和0.99(F4)，粘性系數(shù)的AUROC下值面積值為0.85(>=F2), 0.71(>=F3)和0.73(F4)。彈性系數(shù)對肝纖維化進行分期相對于粘性系數(shù)更加靈敏。

肝纖維化；頻散；剪切波頻散超聲振動技術；粘彈性

0 引言

肝纖維化是一種常見的慢性進行性肝病，是細胞外基質(zhì)蛋白在肝臟的彌漫性過度沉積的病理改變。如果肝纖維化得不到有效的治療，最終會導致肝硬化、肝功能衰減，嚴重的會需要肝移植[1]。肝組織活檢是當前診斷和評估肝纖維化分級的金標準，然而,它是一種創(chuàng)傷性檢查，穿刺后疼痛以及其他并發(fā)癥使其應用存在很大的局限性。此外，肝纖維化在肝內(nèi)分布不均勻，而肝纖維化活檢采樣僅為肝臟的局部組織，有可能造成診斷誤差。因此，肝活檢不能作為治療效果追蹤和評估的頻繁性檢查手段，探索無創(chuàng)、簡單、可靠的肝纖維化的診斷方法成為當務之急。

臨床實踐發(fā)現(xiàn)，生物組織的硬度或者彈性的變化往往暗示著病變的發(fā)生[2]，如常見的乳腺癌、前列腺癌等惡性疾病其硬化程度明顯大于病變前的正常組織[3]，因此如果能夠定量獲得組織的彈性系數(shù)，將會對疾病的早期診斷產(chǎn)生重要的作用。目前，已有的肝臟組織的彈性測量研究方法主要有：磁共振彈性成像(Magnetic Resonance Elastography, MRE)[4]、準靜態(tài)彈性成像[5]、瞬時彈性成像(Transient Elastography, TE)[6]、聲輻射力脈沖彈性成像(Acoustic Radiation Force Impulse, ARFI)[7]、快速剪切波成像(Supersonic Shear Imaging, SSI)[8]和剪切波頻散超聲振動(Shear Wave Dispersion Ultrasound Vibrometry，SDUV)[9]等。目前大部分測量方法得出的是組織的彈性系數(shù)而忽略了其粘性系數(shù)。然而，采用MRE方法的研究發(fā)現(xiàn)剪切肝臟組織的粘性和肝纖維化程度存在一定的關系，實驗結果表明粘性系數(shù)可以對肝纖維化組織的診斷提供有用的信息[10-11]。超聲激勵組織內(nèi)部會產(chǎn)生剪切波，剪切波在組織中傳播的頻散特性與肝組織的粘性和彈性密切相關，如Klatt等人采用MRE技術推斷對應頻率(25～62.5Hz)的粘彈性的頻散性質(zhì)[12]。最近，一些超聲彈性成像的研究同樣應用多頻的方法來測量肝臟的力學特性，如Deffieux等人采用快速剪切波成像技術來獲得健康志愿者肝臟的頻散曲線(75～450Hz)，結果說明在一定的頻率范圍內(nèi)肝組織的粘彈性是高度頻散的[13]；Chen采用SDUV技術進行了豬正常肝臟體外實驗，在頻散測量結果方面與Deffieux的研究結果相似[14]。然而，就目前所知，對于不同分期的肝纖維化組織，很少有研究通過同時測量其粘性和彈性的改變來進行肝纖維化組織分期的評估。

本研究采用SDUV技術進行不同分期的肝纖維化組織的粘彈性系數(shù)測量。傳統(tǒng)上SDUV技術使用超聲脈沖輻射力在組織中產(chǎn)生剪切波，通過脈沖回波技術探測出剪切波傳播的速度，根據(jù)Vogit模型，從而得到定量的組織的彈性系數(shù)和粘性系數(shù)[9]。如圖1(a)所示，Voigt模型分別由一個彈簧單元E和一個粘壺單元η 并聯(lián)組成。Voigt 模型雖然能夠準確地描述組織的應變?nèi)渥兒突謴瓦^程，但是對于應力松弛的過程卻不能準確描述[15]，因此對一些生物組織或材料的粘彈性系數(shù)估計并不準確[16-17]。與Voigt模型不同，Zener 模型由彈簧單元與粘壺單元串聯(lián)組成整體后與彈簧單元并聯(lián)組成，如圖1(b)所示。Zener 模型不僅可以描述應變?nèi)渥兒突謴瓦^程，也可以描述應力松弛過程[15，18]。因此Zener模型可以對均勻的、不可壓縮介質(zhì)的粘彈性特性估計更加準確。

圖1 兩種模型元件圖

本研究采用大鼠肝纖維化動物模型，利用剪切波頻散超聲振動技術來測量大鼠不同分期肝纖維化組織的力學特性，然后基于Zener模型的理論推導，得到大鼠肝纖維化組織的粘性和彈性系數(shù)，探討粘彈性系數(shù)對肝纖維化進行分級的效果。

1 方法和實驗

1.1SDUV原理

SDUV技術使用超聲脈沖輻射力在組織中產(chǎn)生剪切波，通過脈沖回波技術探測出剪切波傳播的速度。從回波信號中估計出各頻率剪切波的振動相位，從而計算組織的粘彈性系數(shù)[9]。

對于一個均勻介質(zhì)，其Zener模型中的剪切波的速度[19]可表示如下：

(1)

其中，ρ,E1,E2,η分別是介質(zhì)的密度ρ，彈性系數(shù)E1,彈性系數(shù)E2和粘性系數(shù)η。剪切波的速度可以由在傳播過程中一定距離上的相位差估計得到：

cs=ωsΔr/Δφs

(2)

其中,Δφs是在傳播距離差Δr上的相位變化值。在多頻的境況下用公式(2)得到不同頻率下的剪切波聲速，然后代入公式(1)擬合得到彈性系數(shù)和粘性系數(shù)(由于E1值更加符合實際生物組織的彈性描述，因此后續(xù)的彈性系數(shù)指的是E1[20])。

1.2實驗方法

平臺硬件系統(tǒng)包括激勵和檢測兩個部分[21]，如圖2所示。激勵部分由任意函數(shù)發(fā)生器1觸發(fā)任意函數(shù)發(fā)生器2輸出激勵波形，經(jīng)功率放大器(53dB增益)放大后作用于激勵探頭，激勵探頭采用工作頻率為1.04±0.1MHz的單陣元功率探頭。檢測部分則由SonixRP(加拿大Ultrasonix公司)完成，可通過編程對SonixRP的發(fā)射和接收進行控制，設定時序，并對回波信息進行保存，然后在計算機上處理。任意函數(shù)發(fā)生器1通過外部觸發(fā)的方式控制激勵部分和檢測部分從而保持兩個部分的同步。激勵探頭和檢測探頭分別固定在三軸位移平臺上并由位移臺完成定位，大鼠肝臟組織嵌入明膠制成仿體，放在水槽中。

圖2 實驗系統(tǒng)框圖Fig.2 Diagram of the experiment system

在超聲測量之前，通過采用SonixRP的B模式掃描嵌入在仿體內(nèi)的肝臟從而來提供對測量位置的圖像保證。確定肝臟內(nèi)部感興趣的位置之后，調(diào)整激勵探頭和檢測探頭聚焦在此位置。數(shù)據(jù)采集過程的時序如圖3所示，激勵波形包括10個脈沖(E1～E10)，每個脈沖的持續(xù)時間為200 μs，脈沖重復頻率(PRF)為100 Hz，記為PRFe。激勵脈沖激勵組織在內(nèi)部產(chǎn)生剪切波，剪切波的頻率包括100 Hz及諧頻200 Hz、300 Hz和400 Hz等等。檢測序列通過SonixRP系統(tǒng)產(chǎn)生，PRF(PRFd)設定為2 kHz，整個檢測脈沖的數(shù)量為200個(D1-D200)，即每個激勵脈沖的周期內(nèi)有20個檢測脈沖。激勵序列和檢測序列在時間上錯開，防止干擾。系統(tǒng)控制檢測探頭對在剪切波傳播同一方向上的十個不同的位置點進行回波信號的檢測，相鄰兩個檢測位置的距離是0.475 mm，與超聲相鄰陣元之間的距離相同。對于每個仿體中的肝臟組織，選擇3～4個不同的位置進行測量。

圖3 激勵序列與檢測序列時序Fig.3 Timing of excitation and detection beam

1.3動物模型

本實驗采用的肝纖維化大鼠模型由廣東省醫(yī)學動物實驗中心培養(yǎng)而成。實驗中心采用對SD大鼠進行背部皮下注射四氯化碳(CCl4)的方式來誘導肝纖維化，大鼠體重為200±10 g。按照0.3 mL/100 g體重分點注射50%CCl4的橄欖油溶液。首次注射量加倍，一周注射兩次。通過不同的造模時間，可將大鼠誘導成肝纖維化的不同分期，即注射15天、30天、60天和90天。造模大鼠總共37只，同時將6只大鼠當作參考組。測量前取出大鼠肝臟左半葉嵌入明膠制成仿體，用來進行測量，將其它葉的大鼠肝臟浸泡在10%福爾馬林中用于組織學評估。

1.4組織學評估

離體的肝臟組織浸泡在10%的福爾馬林當中至少24 h后，進行常規(guī)石蠟包埋切片(厚度7 mm)。然后進行Masson三色染色。采用Olympus BX41顯微鏡進行觀察分析。肝纖維化病理檢測標準為：F0期表示無肝纖維化；F1表示匯管區(qū)擴大纖維化；F2期表示匯管區(qū)周圍纖維化或纖維間隔形成，小葉結構保留；F3期表示纖維化伴小葉結構紊亂，無肝硬化；F4表示早期的或肯定的肝硬化。

2 數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計分析

2.1數(shù)據(jù)處理

本研究通過SonixRP系統(tǒng)采集RF回波信號，在Matlab環(huán)境下進行離線數(shù)據(jù)處理?；夭〝?shù)據(jù)包含了組織的振動信息，對其進行正交解調(diào)，可得出組織隨時間變化的振動位移信息。實驗時，在剪切波的傳播方向上，設置距離相等的檢測點，從而檢測出不同位置的振動信息。圖4顯示的是在能量和方式相同的激勵下，三個不同位置點(如圖2仿體中所顯示的點，任意相鄰兩點之間距離為0.475 mm)的振動位移隨時間的變化曲線。黑色，紅色，藍色曲線分別表示的是檢測到的距離振源由近及遠的位置點的振動位移。從圖4(a)可以看出，隨著剪切波的傳播，離振源較遠位置的振動點的位移曲線滯后于較近處振動點的位移，表明相位存在一定的延時，同時距離振源較遠點的幅值相比較近點振動點的位移幅值呈遞減趨勢，表明剪切波在傳播過程中隨著距離增大能量逐漸衰減。對振動位移進行頻譜分析，如圖4(b)所示，可以看出振動的能量在基頻100 Hz處是最強的，諧頻200 Hz，300 Hz，400 Hz處對應的振動能量依次減弱。當頻率達到500 Hz及以上時，振動的能量已經(jīng)淹沒在噪聲中。

圖4 不同檢測點的振動位移圖及其頻譜Fig.4 Displacement of vibration and spectrumanalysis at different point

通過對沿著剪切波傳播方向上的不同位置點的振動位移的分析，可以得到剪切波傳播的相位信息。圖5是距離振源0 mm、0.475 mm一直到2.375 mm處六個位置點的剪切波振動相位圖。通過線性擬合可計算出相鄰位置點之間的相位差，應用公式(2)則得到不同頻率下的剪切波速度。100 Hz、200 Hz、300 Hz和400 Hz時，剪切波速度分別為1.64 m/s、1.84 m/s、2.07 m/s和2.12 m/s，可以看出隨著頻率的增加，剪切波的速度呈遞增的趨勢。圖6所示為不同肝纖維化分期組織的剪切波速度頻散曲線圖。從圖6可以看出，隨著肝纖維化程度的增加，剪切波速度呈現(xiàn)增加的趨勢。

圖5 距離振源不同位置點的剪切波相位 Fig.5 Phase fitting at different frequencies

圖6 分期頻散曲線圖Fig.6 Typical non-linear dispersion fit curves for each fibrosis stage

應用公式(1)，由不同頻率對應的剪切波速度，可計算出組織的彈性系數(shù)值和粘性系數(shù)值。圖7為大鼠不同分期肝纖維化組織的彈性系數(shù)和粘性系數(shù)的箱線圖。所有數(shù)據(jù)采用95%的置信區(qū)間計算總體平均值，統(tǒng)計結果如表1所示。通過對不同纖維化分期的肝臟的彈性系數(shù)和粘性系數(shù)的統(tǒng)計分析，可以看出隨著肝纖維化程度的加深彈性系數(shù)是存在遞增的趨勢；粘性系數(shù)在肝纖維化早期有所增加，但在F2和F3期之間的遞增趨勢并不明顯。

圖7 大鼠不同分期肝纖維化的剪切粘彈性系數(shù)箱線圖Fig.7 Box plots of (a) elasticity and (b) viscosity for each fibrosis stage

表1 大鼠肝纖維化F0～F4期的粘彈性系數(shù)Tab.1 Mean ± SD and 95% CI of viscoelasticity parameters for each fibrosis stage

本研究采用受試者工作特性曲線(ROC曲線)來研究用粘彈性系數(shù)在評估肝纖維化分期的有效性。圖8為在肝纖維化分期評分≥F1, ≥F2, ≥F3, 和 F4的粘彈性ROC特性曲線圖，紅色代表彈性系數(shù)，藍色代表粘性系數(shù)。表2是不同程度肝纖維化階段之間的粘彈性對應的AUROC值及95%置信區(qū)間。在肝纖維化分期評分≥F1, ≥F2, ≥F3, 和 F4的彈性系數(shù)AUROC值分別為0.96、0.92、0.98、0.99，粘性系數(shù)AUROC值分別為0.89、0.85、0.71、0.73。因此，彈性系數(shù)在不同肝纖維化分期之間的區(qū)分能力比粘性系數(shù)要強。

圖8 大鼠肝臟ROC特性曲線圖Fig.8 Receiver operating characteristic curves for elasticity (red) and viscosity (blue) at METAVIR fibrosis score

表2 不同肝纖維化分期的粘彈性系數(shù)AUROC值Tab.2 AUROC values for elasticity and viscosity according to fibrosis stage

3 討論

肝組織活檢是當前診斷和評估肝纖維化分級常規(guī)方法，但這種方法有創(chuàng)、主觀性強、重復性差，并不能作為治療效果追蹤和評估的頻繁性檢查手段。彈性成像技術可以無創(chuàng)測量與組織病變密切相關的彈性系數(shù)，因此彈性成像成為檢測肝纖維化的一種可選擇的方法。本文采用SDUV技術測量大鼠不同纖維化分期的肝臟粘彈性系數(shù)。 SDUV技術的優(yōu)勢在于：它可以通過普通的超聲換能器實現(xiàn)，較容易與臨床超聲系統(tǒng)相融合；可以同時定量地得到組織的粘性系數(shù)和彈性系數(shù)。

本文的研究結果表明，大鼠肝臟的彈性系數(shù)隨著肝纖維化程度的加重而呈現(xiàn)明顯增加的趨勢。Wang等人采用聲輻射力超聲彈性成像技術對四氯化碳誘導的大鼠肝纖維化進行測量，得到F0期彈性模量為1.5 kPa，F(xiàn)3期為1.8 kPa[22]。本研究得到的大鼠肝纖維化的F0期和F3期彈性系數(shù)分別為0.76 kPa和2.36 kPa。兩者得到的結果在數(shù)量級上一致，但是前者結果的彈性系數(shù)增加幅度沒有本研究得到的結果的幅度大?？赡艿脑蚴乔罢卟捎玫氖锹曒椛淞Τ晱椥猿上窦夹g，而本研究采用的是SDUV技術和Zener模型，同時考慮了粘性和彈性。Yin的研究采用MRE技術測得小鼠肝纖維化分期F0-F4彈性模量為1.38 kPa，1.68 kPa，2.15 kPa，2.69 kPa，5.02 kPa[23]，彈性系數(shù)隨著肝纖維程度的加深逐漸增大，這與本研究的結果是一致的。

中度纖維化AUROC(≥F2)是肝纖維化分期臨床診斷中具有重要意義的參數(shù)[24]。本研究得到的彈性AUROC在中度纖維化(≥F2)是0.92，肝纖維化嚴重階段(≥F3)是0.98，肝硬化期(F4)是0.99?，F(xiàn)已報道臨床上采用瞬時彈性成像技術得到的中度肝纖維化AUROC值為0.88[6],0.79[25],和0.83[26]，采用ARFI技術的0.82[27]和0.94[28]，采用SSI技術的0.95[29]和采用SDUV技術的是0.98[24]。上述結論與本研究結果差異的原因可能有以下幾點：測量方法上的差異，大鼠肝纖維化模型誘導原因較于單一與實際肝纖維化有一定的差別。

生物組織的力學特性同時具有彈性和粘性。在MRE法[30-31]的研究中和超聲彈性成像研究中[32-33]觀察到了剪切波的頻散特性，證明了肝臟組織的粘性對剪切波的影響。本研究的結果也顯示剪切波速度在一定的頻率范圍明顯是頻散的(如圖6所示)，因此采用粘彈性模型進行后續(xù)的數(shù)據(jù)處理，比單純的線性彈性模型更能準確地描述生物組織的力學特性。本文的研究結果顯示，在頻率≤400 Hz范圍之內(nèi)，彈性系數(shù)對于區(qū)分肝纖維化不同分期比較有效，而粘性系數(shù)區(qū)分組織肝纖維化分期的能力并不如彈性系數(shù)那么明顯。這與Chen采用聲輻射力方法評估肝臟疾病病人的研究得到的結果是相似的[24]。同時Bavu等人的研究[33]是采用SSI技術在113例C型肝炎病毒的病人進行檢測，也得到相似的結論。雖然粘性在評估分期時作用不明顯，但是用粘彈性模型可以更加準確地描述生物組織的力學特性。

本研究采用Zener模型得到肝纖維化彈性和粘性AUROC值(≥F2)分別為0.92和0.85。采用相同方法但采用Voigt模型得到AUROC值分別為0.98和0.86[24]。理論上采用多參數(shù)的Zener模型會比單純采用黏彈性Vogit模型的準確性好，但對上述結果的差異性可能有下述原因造成：實驗樣品數(shù)量較少可能并不能完全體現(xiàn)模型之間的優(yōu)勢性；大鼠模型誘導成肝纖維化的因素比較單一，與實際人體肝纖維化有一定的差異。

本研究是將離體肝纖維化組織鑲嵌人仿體中進行測量，是本研究的不足之處。因此后續(xù)的研究工作將進一步優(yōu)化，對活體肝臟組織的粘彈性進行測量。

4 結論

本研究采用剪切波頻散超聲振動技術對大鼠的肝纖維化粘彈性系數(shù)進行測量?；赯ener模型，得到大鼠肝纖維化組織的粘性和彈性系數(shù)。結果顯示剪切波速度在一定的頻率范圍是頻散的，肝臟組織的粘性對剪切波具有影響，采用粘彈性模型更能準確地描述生物組織的力學特性。采用Zener模型得到的F0-F4期的大鼠肝纖維化的彈性系數(shù)分別為0.76±0.04 kPa、1.18±0.07 kPa、1.32±0.17 kPa、2.36±0.10 kPa和2.93±0.20 kPa，粘性系數(shù)分別為1.09±0.07 Pa·s、1.50±0.11 Pa·s、1.88±0.21 Pa·s、1.70±0.03 Pa·s和2.01±0.22 Pa·s。肝纖維化分期評分的彈性系數(shù)AUROC值分別為0.96(≥F1)、0.92(≥F2)、0.98(≥F3)、0.99 (F4)，粘性系數(shù)AUROC值分別為0.89(≥F1)、0.85(≥F2)、0.71(≥F3)、0.73 (F4)，彈性系數(shù)相比粘性系數(shù)對肝纖維化的分期更加靈敏。

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QuantitativeMeasurementofViscoelasticityofHepaticFibrosisinaRatModelUsingShearWaveDispersionUltrasoundVibrometry

Guo Yanrong1，Chen Xin1，Lin Haoming1，Zheng Yi2， Zhang Xinyu1，Wang Tianfu1，Chen Siping1，Shen Yuanyuan1

1.National-Regional Key Technology Engineering Laboratory for Medical Ultrasound, Guangdong Key Laboratory for Biomedical Measurements and Ultrasound Imaging, Department of Biomedical Engineering. School of Medicine, Shenzhen University(Shenzhen, 518060)2. Department of Electrical and Computer Engineering. St. Cloud State University St. Cloud (MN, 56301, USA)

Shear wave dispersion ultrasound vibrometry (SDUV) enables quantitative measurement and noninvasive assessment of liver mechanical properties, such as viscoelasticity which is related to hepatic fibrosis. The present study simultaneously investigated viscous and elastic coefficient of liver fibrosis at different stages in a rat model using SDUV based on Zener model. The results showed that shear wave velocity was dispersive with frequency, and the viscocity of liver tissue has influence on shear wave. The mean values of the liver elasticity and the viscosity ranged from 0.76 to 2.93 kPa and from 1.09 to 2.01 Paos for F0-F4 fibrosis stages, respectively. The elasticity increases with the grade of liver fibrosis. The area under receiver operating characteristic (AUROC)values were 0.92 (≥F2), 0.98 (≥F3), and 0.99 (F4) for elasticity and 0.85 (≥F2), 0.71 (≥F3), and 0.73 (F4) for viscosity. The results suggested that elasticity was more sensitive for the assessment of liver fibrosis staging compared to the viscosity.

liver fibrosis, dispersive , shear wave dispersion ultrasound vibrometry, viscoelasticity.

10.3969/j.issn.1674-1242.2014.02.006

國家自然科學基金(No. 61031003, 81271651, 1271651)，深圳市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金協(xié)同創(chuàng)新項目(No. GJHS20120621153609166)

郭燕榮，研究生，研究方向：生物醫(yī)學工程。

沈圓圓，講師，碩士生導師，電話：0755-86671921, E-mail：shenyy@szu.edu.cn。

445.1 【

】A

1674-1242(2014)02-0071-07

2014-05-14)