血清同型半胱氨酸、超敏C反應(yīng)蛋白與青年性腦梗死的關(guān)系探討

林凱華，陳涓涓，吳軍 （北京大學(xué)深圳醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 深圳 518036）

目前，血清血清同型半胱氨酸 （Hyperhomocysteinemia，Hcy）以及超敏C反應(yīng)蛋白 （C－reactive protein，CRP）作為腦梗死的危險因素已經(jīng)受到廣泛關(guān)注［1］，不過現(xiàn)階段，研究二者與青年性腦梗死臨床分型和預(yù)后判斷的相關(guān)性研究較少。筆者采用回顧性分析法研究2012年6月至2013年12月我院收治的青年性腦梗死患者83例實驗室檢查的血清Hcy和CRP數(shù)值，分析兩者水平與青年性腦梗死臨床分型和預(yù)后間的關(guān)系，為臨床治療提供可參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 對象與方法

1.1 對象

選取我院2012年6月至2013年12月神經(jīng)內(nèi)科住院的青年腦梗死患者83例作為研究對象，占同期腦梗死患者的4.16%，設(shè)為病例組，其中男61例 （73.5%），女22例 （26.5%）；年齡18～45歲，平均年齡 （38.2±4.6）歲。所有研究對象均符合全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭顱CT或MRI檢查證實為腦梗死。研究排除標(biāo)準(zhǔn)：腦出血、短暫性腦缺血發(fā)作、腦腫瘤、急性感染性疾病、肝腎功能衰竭、血液系統(tǒng)疾病以及嚴(yán)重影響代謝的其他內(nèi)科疾病等，半年內(nèi)服用過維生素B6和B12、葉酸者。同時抽取相同時間段的健康體檢者100例作為對照組。兩組人員的性別、年齡等個人情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料統(tǒng)計 本此研究采用回顧性統(tǒng)計學(xué)方法，統(tǒng)計我院神經(jīng)內(nèi)科收治的83例青年性腦梗死患者臨床資料中診斷的的腦梗死病因、誘發(fā)腦梗死的危險因素以及臨床神經(jīng)功能缺損評分記錄。使用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分 （NIHSS）評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床神經(jīng)功能缺損評分。參考TOAST分型標(biāo)準(zhǔn)以及臨床基礎(chǔ)疾病、主要危險誘因以及實驗室檢驗結(jié)果等臨床資料共同確定病因，具體包括大動脈粥樣硬化 （LAA）、心源性栓塞 （CE）、小動脈閉塞／腔隙性梗死 （SAA）等。腦梗死主要危險誘因有：長期吸煙、酗酒，伴有高壓病、高脂血癥、糖尿病等慢性病以及有腦梗死家族史。

1.2.2 Hcy測定 所有檢測對象抽血前一日晚餐禁食高蛋白食物，于次日清晨、空腹采集靜脈血3ml，常溫靜止30min后血液樣本完全凝集高速離心分離血清，檢測血清中同型半胱氨酸含量。本研究使用雅培 （美國）公司Axsym全自動免疫分析儀，使用儀器專用試劑，使用熒光偏振免疫分析法檢測。成人血清同型半胱氨酸參考范圍是0～15μmol／L。

1.2.3 CRP測定 所有檢測對象清晨、空腹采集靜脈血3ml，常溫靜止30min后血液樣本完全凝集高速離心分離血清，檢測血清超敏C反應(yīng)蛋白水平。本研究使用Hi7170自動生化分析儀，使用Beckman公司提供試劑，使用免疫透射比濁法檢測。CRP正常參考值范圍為＜2.0mg／L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組Hcy、CRP水平比較

病例組的Hcy水平為 （20.4±10.9）μmol／L，對照組 （8.6±9.1）μmol／L。兩組比較有統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.01）。病例組CRP水平為 （4.2±1.09）mg／L，對照組 （1.5±0.6）mg／L，兩組比較亦有統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.01）。見圖1。

圖1 病例組與對照組Hcy、CRP水平比較

2.2 各臨床分型之間Hcy、CRP水平比較

不同臨床分型患者Hcy水平比較存在統(tǒng)計學(xué)差異（F＝6.736，P＜0.01）。其中LAA組 ［（24.8±10.7）μmol／L］ 與 SAA 組［（15.2± 7.1）μmolg／L］比較，兩組間的Hcy水平存在統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.05）。病例組中，根據(jù)不同臨床分型分組的腦梗死患者血清CRP水平也存在統(tǒng)計學(xué)差異 （F＝14.421，P＜0.01）。LAA組 ［（4.7±0.3）mg／L］與SAA組［（3.2±0.7）mg／L］、SOE組 ［（3.2±0.9）mg／L］之間存在統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.05）；CE組 ［（4.8±1.0）mg／L］與SAA、SOE組比較也存在統(tǒng)計學(xué)差異 （P＜0.05）。見圖2。

圖2 各TOAST分型Hcy、CRP水平比較

2.3 Hcy、CRP水平與NIHSS評分之間相關(guān)性比較

Hcy水平與NIHSS評分相關(guān)性分析結(jié)果顯示，P值大于0.05，兩者無明顯相關(guān)性。而CRP水平與NIHSS評分比較，B值為2.236，P＜0.05，兩者具有明顯相關(guān)性。見表1。

表1 HCY、CRP水平與NIHSS評分之間相關(guān)性比較

2.4 TOAST分型的獨立危險因素

Hcy、CRP及NIHSS評分進(jìn)入TOAST分型的Logistic回歸分析，結(jié)果顯示SAA、SOE及SUE組與LAA組比較，Hcy、CRP是其臨床分型的獨立危險因素。見表2。

表2 TOAST分型的獨立危險因素的多因素回歸分析

3 討論

青年性腦梗死是遺傳和環(huán)境因素共同作用所引起的疾病，發(fā)病機(jī)制和病因復(fù)雜。青年性缺血性腦卒中的重要病因是青年性動脈粥樣硬化，特別高發(fā)于亞洲人群。本次研究對象中，LAA組占青年興腦梗死比例高達(dá)26.5%，反映出這一病因誘發(fā)的腦梗死較多。在動脈粥樣硬化病變的發(fā)生、發(fā)張以及惡化的過程中均有炎癥反應(yīng)的參與，而且炎癥反應(yīng)對動脈粥樣斑塊的穩(wěn)定性以及病情的自然進(jìn)程都有影響。CRP是炎癥反應(yīng)的實驗室標(biāo)志物，與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后有著直接的聯(lián)系。越來越的研究認(rèn)為高Hcy血癥也屬于動脈粥樣硬化性疾病的重要危險誘因之一［2－3］。因此，探索Hcy、CRP與青年腦梗死的關(guān)系，對于青年腦梗死的預(yù)防與預(yù)后可能提供一個新思路。

Hcy是人體非必需氨基酸中的一種含硫氨基酸，是蛋氨酸以及半胱氨酸體內(nèi)代謝時的重要中間產(chǎn)物。相關(guān)研究表明，高Hcy血癥被廣泛認(rèn)為是腦卒中的一個獨立危險因素。Wald等的一項meta分析納入20項前瞻性研究結(jié)果顯示，如果血清Hcy升高5mol／L，可能就會導(dǎo)致腦梗死風(fēng)險上升85%，患缺血性心臟病風(fēng)險上升54%；相反，如果Hcy降低3mol／L，可以使腦梗死風(fēng)險降低24%，患缺血性心臟病風(fēng)險降低16%。本試驗統(tǒng)計結(jié)果對比病例組和對照組發(fā)現(xiàn)，病例組血清Hcy水平明顯高于對照組的，兩組數(shù)據(jù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義，與以往研究結(jié)果一致，提示高Hcy血癥與青年缺血性卒中密切相關(guān)，但其可能發(fā)生的機(jī)制尚未研究清楚，目前國內(nèi)外學(xué)者較為一致的觀點是：高Hcy血癥主要通過參與動脈粥樣硬化過程及影響凝血及纖溶系統(tǒng)等誘發(fā)卒中的發(fā)生。可能機(jī)制如下：①通過自由基釋放致血管內(nèi)皮損傷和功能障礙，導(dǎo)致血管收縮、血小板聚集及單核細(xì)胞黏附；②Hcy與低密度脂蛋白結(jié)合形成復(fù)合體，再由內(nèi)膜吞噬形成泡沫細(xì)胞，使血管壁增厚，促進(jìn)血栓形成；③Hcy導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，致動脈平滑肌細(xì)胞繁殖迅速，加快動脈粥樣硬化發(fā)生；④高Hcy通過加強(qiáng)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激及免疫反應(yīng)等多種機(jī)制損傷內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能，引起動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定，并可誘發(fā)易損斑塊破裂出血、表面潰瘍、管腔狹窄或閉塞等，也是導(dǎo)致血流動力學(xué)不穩(wěn)定性低灌注和動脈－動脈源性腦栓塞的重要發(fā)生機(jī)制。

另外，在本研究中，Hcy水平在不同的TOAST亞型中也存在表達(dá)差異。在LAA組和CE組，Hcy水平顯著升高，與其余3種亞型比較存在統(tǒng)計學(xué)差異，提示Hcy在大動脈粥樣硬化性腦梗死及心源性栓塞患者血栓形成過程中起到重要作用；而其他亞型腦梗死中由于動脈粥樣硬化形成并非其主要病理生理機(jī)制，因此Hcy水平升高不明顯。目前高Hcy血癥與不同亞型腦梗死關(guān)系的研究結(jié)果仍不一致。亞洲的一項＜50歲青年卒中研究發(fā)現(xiàn)LAA組Hcy最高，認(rèn)為Hcy主要通過動脈粥樣硬化作用致腦梗死［4］。歐美地區(qū)大多研究得出Hcy水平升高與SAO型相關(guān)，認(rèn)為其通過對內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用致內(nèi)皮皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能障礙，引起血管損傷。另一項針對英國黑人的青年腦卒中發(fā)現(xiàn)SAO型腦梗死Hcy水平最高，尤其伴有腦白質(zhì)缺血征象的SAO型腦梗死顯著明顯。研究結(jié)果的不同可能與青年腦梗死的病因復(fù)雜、人種地域差異、TOAST分型比例不一致及樣本量大小等因素相關(guān)。此外，在本研究中還發(fā)現(xiàn)，Hcy水平與本組患者神經(jīng)功能缺損評分無顯著相關(guān)，但相關(guān)動物實驗中有報道，血清Hcy升高能夠擴(kuò)大腦梗小鼠大腦中動脈區(qū)域的腦梗病灶面積，還會加重腦梗小鼠腦部神經(jīng)功能缺損程度。兩種結(jié)果的不一致，可能與青年性腦梗死患者病因復(fù)雜有關(guān)。

本研究結(jié)果表明，病例組的青年性腦梗死患者體內(nèi)血清CRP水平顯著高于對照組，這結(jié)果同國外文獻(xiàn)報道相一致，提示血清CRP水平升高與青年腦梗死發(fā)生密切相關(guān)。CRP是肝臟生成的血漿蛋白，可與死亡細(xì)胞或微生物外膜上的磷酸膽堿結(jié)合，以激活補(bǔ)體系統(tǒng)，是炎癥反應(yīng)及組織損傷的敏感指標(biāo)。有研究發(fā)現(xiàn)，CRP水平可反映動脈粥樣斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)強(qiáng)度。CRP在動脈粥樣硬化中可能作用包括：誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞分泌和表達(dá)黏附因子和化學(xué)趨化因子，促進(jìn)動脈內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原激活物抑制劑，增加分子間黏附作用，擴(kuò)大其他炎癥介質(zhì)的促炎癥反應(yīng)，加快血栓形成。同時炎癥也破壞斑塊穩(wěn)定性，斑塊破裂與糜爛幾乎共存。本次試驗中CE組患者體內(nèi)血清CRP水平上升程度最為顯著，而且顯示研究對象的臨床神經(jīng)功能缺損評分和血清CRP水平呈線性正相關(guān)的關(guān)系，這與國內(nèi)外文獻(xiàn)研究成果一致。CE組腦梗死患者大部分是發(fā)生了完全性前循環(huán)梗塞，腦梗死的面積較大，研究結(jié)果表示為血清CRP水平升高越多腦梗死面積就會越大，而且腦梗死患者的臨床神經(jīng)損傷癥狀越嚴(yán)重預(yù)后越差。所以，血清CRP水平能夠當(dāng)做青年性腦梗死的預(yù)測性指標(biāo)，以及判斷青年性腦梗死患者預(yù)后根據(jù)。也有研究指出，局部腦組織的腦內(nèi)梗死缺血后2h，梗死的腦組織會發(fā)生病理性變化促使炎性介質(zhì)I L－6因子釋放增加，誘發(fā)肝臟增加C反應(yīng)蛋白生成，最終引起血CRP水平上升。所以，患有腦梗死患者體內(nèi)血清CRP水平上升不僅可以是缺血缺氧性腦損傷的原發(fā)性變化、開始步驟，還可能是腦梗死發(fā)病后的繼發(fā)性病理改變。經(jīng)此推測，體內(nèi)組織因子作用可導(dǎo)致血清CRP水平上升，干擾正常凝血，促使動脈粥樣斑塊碎裂，促進(jìn)血栓形成增加，加重腦缺血。腦缺血加重會惡性循環(huán)使血清CRP上升，使腦梗死病情惡化、發(fā)展。所以，血清CRP水平增高既能夠反應(yīng)腦組織損傷程度，還可以表示機(jī)體發(fā)生腦梗死后會啟動炎癥反應(yīng)、釋放炎癥介質(zhì)因子，提升了腦梗死患者不良預(yù)后的可能。

本研究使用Logistic多因素回歸法將LAA組與SAA組、SOE組、SUE組進(jìn)行比較，得出Hcy、CRP是腦梗死臨床分型的獨立相關(guān)因素?；颊哐錒cy、CRP水平升高多數(shù)為LAA組和CE組。所以，血清Hcy、CRP水平能夠當(dāng)做青年性腦梗死患者的腦梗死臨床分型根據(jù)，而且有助于進(jìn)一步研究青年性腦梗死病因。

因此，血清Hcy、CRP水平與青年性腦梗死關(guān)系密切，可為青年性腦梗死TOAST分型進(jìn)一步研究病因提供思路，也可作為判斷預(yù)后的依據(jù)。

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