希羅達聯(lián)合多西紫杉醇治療晚期乳腺癌40例臨床觀察

燕 平 艾淑穎 李志玖 何清華

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一,發(fā)病率逐年上升,在歐美國家,乳腺癌占女性惡性腫瘤的20%～ 30%,在我國,乳腺癌占城市女性惡性腫瘤的第2位,在一些大城市中已上升至第1位。對于晚期復發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療較為困難,全身化療是晚期乳腺癌最主要的綜合治療措施之一。乳腺癌的預后與腫瘤直徑、腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、腫瘤組織學分級、年齡等因素有密切關(guān)系[1]。研究表明,希羅達治療蒽環(huán)類或紫杉類藥物耐藥的晚期復發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，療效較好，可明顯改善患者預后。2009年1月至2011年12月，我們對40例晚期乳腺癌患者采用希羅達聯(lián)合多西紫杉醇治療,效果顯著,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月至2011年12月我院收治的女性乳腺癌患者40例,符合以下條件:①經(jīng)病理或細胞學確診為轉(zhuǎn)移性乳腺癌;②近1年內(nèi)曾用蒽環(huán)類藥輔助治療或者復發(fā)轉(zhuǎn)移后用蒽環(huán)類藥治療無效或失敗;③ KPS評分>60,預計生存期>3個月;④有客觀轉(zhuǎn)移腫瘤指標可評價療效;⑤所有患者化療前血、尿、便常規(guī),肝腎功能及心電圖等檢查正常,沒有化療禁忌證 。采用隨機數(shù)字表將40例患者隨機分為聯(lián)合組和對照組。聯(lián)合組20例,年齡28～67歲,中位年齡52.22歲；KPS評分60～100分,中位KPS評分80分。對照組20例,年齡30～69歲,中位年齡50.36歲；KPS評分60～100分,中位KPS評分80分。全組40例,絕經(jīng)前期23例,絕經(jīng)后17例;雌激素受體(ER) 陽性28例,陰性12例。既往均使用蒽環(huán)類方案,18例曾用2個以上方案治療,此外8例曾行放療,4例曾行內(nèi)分泌治療。

1.2 治療方法

聯(lián)合組采用希羅達每次1 250 mg/m2每天2次口服,連用14天，停藥7天；多西紫杉醇75 mg/m2,加生理鹽水250 ml于第1天1 h內(nèi)靜脈滴注完。對照組采用多西紫杉醇75 mg/m2,加生理鹽水250 ml于第1天1 h內(nèi)靜脈滴注完。在接受多西紫杉醇治療之前進行預處理,在用藥前1天開始口服地塞米松8 mg/次,每天分早晚2次,連服3天。21天為1個周期。多西紫杉醇化療中進行心電監(jiān)護,化療前常規(guī)給予止吐治療?；熎陂g每周查血像2次,白細胞低于3.0×109/L時應用粒細胞-集落刺激因子(G-CSF)支持治療。合并腦轉(zhuǎn)移者加全顱放療。合并骨轉(zhuǎn)移者加轉(zhuǎn)移骨姑息放療和常規(guī)唑來膦酸抗溶骨治療。ER(+)者,化療結(jié)束后繼續(xù)內(nèi)分泌治療。治療2個周期后評價療效。

1.3 觀察指標及療效評定標準

近期療效:根據(jù)WHO實體瘤客觀療效評價標準,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、進展(PD),CR+PR為總有效率(RR)。不良反應評價標準:按WHO抗癌藥物不良反應分度標準評價,分為0～Ⅳ度。生存期:從患者本次化療周期結(jié)束到死亡或者復發(fā)的這段時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 13.0軟件分析數(shù)據(jù),用Kaplan-Meier法計算生存率,2組生存率比較采用Log-rank法,計數(shù)數(shù)據(jù)行χ2檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

聯(lián)合組完全緩解(CR) 2例,部分緩解(PR) 11例,穩(wěn)定(SD) 6例,進展(PD) 1例,總有效率(CR+PR)為65.0%。對照組完全緩解(CR) 1例,部分緩解(PR) 8例,穩(wěn)定(SD) 8例,進展(PD) 3例,總有效率(CR+ PR)為45.0%。2組有效率比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.2 不良反應

聯(lián)合組手足綜合征的發(fā)生率為50.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為25.0%;骨髓抑制的發(fā)生率為40.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為30.0%;消化道不良反應的發(fā)生率為45.0%,其中Ⅲ～Ⅳ度為25.0%;脫發(fā)的發(fā)生率為55.0%,肌痛的發(fā)生率為20.0%,關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率為10.0%,均無Ⅲ～ Ⅳ度反應。對照組骨髓抑制的發(fā)生率為70.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為35.0%;消化道不良反應的發(fā)生率為60.0%,其中Ⅲ～ Ⅳ度為20.0%;脫發(fā)的發(fā)生率為65.0%;肌痛的發(fā)生率為25.0%,關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率為15.0%,均無Ⅲ～ Ⅳ度反應。聯(lián)合組與對照組Ⅲ～Ⅳ度主要不良反應差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 2組不良反應比較(例，%)

2.3 生存期

聯(lián)合組中位緩解期為12.8個月,中位生存期為16.5個月;對照組中位緩解期為7.9個月,中位生存期為10.9個月。2組生存期比較,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討論

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一,近年來發(fā)病率逐年上升。80年代,含蒽環(huán)類藥物的化療方案廣泛應用于乳腺癌治療中。然而由于許多患者在輔助治療和復發(fā)轉(zhuǎn)移后使用了蒽環(huán)類藥治療,因此患者對蒽環(huán)類藥物的耐藥性大大增加。如何治療蒽環(huán)類耐藥的晚期轉(zhuǎn)移復發(fā)性乳腺癌已成為臨床腫瘤醫(yī)生的難題。近10年來,乳腺癌化療新藥不斷研制成功,如多西紫杉醇(DTC)、紫杉醇(PTX)、諾維本(NVB)、吉西他濱(GEM)及希羅達(XELODA)等，乳腺癌療效明顯提高。多西紫杉醇對蒽環(huán)類耐藥性乳腺癌的有效率為19.0%～ 57.0%[2]。近幾年的研究表明,多西紫杉醇和希羅達聯(lián)用對乳腺癌有明顯療效,有協(xié)同治療效應[3]，并且與蒽環(huán)類藥無交叉耐藥性。

多西紫杉醇是1種新型半合成的紫杉類抗腫瘤藥物,屬于細胞周期的特異性藥物。其作用機制系通過作用于微管或微管蛋白系統(tǒng),促進微管雙聚體裝配成微管,并且防止去多聚化過程,從而使微管穩(wěn)定,阻滯細胞于G2和M期,抑制癌細胞的有絲分裂和增殖。由于多西紫杉醇在細胞內(nèi)濃度比紫杉醇高3倍,且在細胞內(nèi)滯留時間較長,與紫杉醇無明顯交叉耐藥,因此可作為乳腺癌化療的重要二線藥物[4]。國外研究顯示,多西紫杉醇單藥治療一線藥物治療失敗的乳腺癌的療效為23.0%～ 65.0%[5]。

希羅達為新一代口服氟尿嘧啶類藥物,在小腸內(nèi)以原藥的方式快速吸收,隨血液到達肝臟和腫瘤組織,經(jīng)過一系列轉(zhuǎn)化作用,通過胸腺嘧啶核苷磷酸化酶(TP酶)活化,代謝為抗腫瘤活性的5-Fu。研究中發(fā)現(xiàn)在腫瘤組織中,5-Fu的濃度明顯高于正常組織。希羅達獨特的藥理機制,克服了傳統(tǒng)化療藥物在身體中的分布規(guī)律,抗腫瘤活性高,從而在增強療效的同時減輕了不良反應。它通過與微管蛋白結(jié)合,促進細胞形成的不典型的微管框架并抑制其解聚,進一步抑制腫瘤細胞的分裂,從而阻滯腫瘤細胞周期,使細胞壞死和凋亡。研究顯示,希羅達和多西紫杉醇顯示的協(xié)同抗腫瘤活性是由腫瘤組織內(nèi)多西紫杉醇介導的TP活性的進一步上調(diào)所致兩者聯(lián)合能產(chǎn)生協(xié)同作用[6]。希羅達聯(lián)合多西紫杉醇治療蒽環(huán)類耐藥的晚期乳腺癌療效為42.0%～62.0%[7]。本研究聯(lián)合組有效率為65.0%,中位生存期為16.5個月;對照組有效率為45.0%,中位生存期為10.9個月,聯(lián)合組治療效果明顯優(yōu)于對照組,有效率及中位生存期與文獻報道一致。聯(lián)合組主要不良反應為骨髓抑制和胃腸道反應,對癥處理后可緩解,手足綜合征也未影響化療的進行,與傅強等[8]報道的一致。希羅達聯(lián)合多西紫杉醇方案,口服希羅達使長期持續(xù)每日用藥成為可能,其效果類似于5-Fu的持續(xù)輸注,但無中心靜脈通道的并發(fā)癥和不便。臨床實踐表明多西紫杉醇引發(fā)的不良反應如過敏反應、骨髓抑制、水鈉潴留等可以針對性地做好不良反應的防治護理。說明希羅達聯(lián)合多西紫杉醇方案可作為晚期乳腺癌的二線治療，因而可作為此類患者解救治療的1種選擇,值得進一步臨床研究推廣。

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