熱療聯(lián)合同步放化療治療局部晚期宮頸癌的Meta分析

王曉珊 陳 琳 梁 良

宮頸癌是全球婦女中第三位常見腫瘤，其中78%發(fā)生在發(fā)展中國家，是導(dǎo)致婦女死亡的第二常見腫瘤[1]。在中國發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤的首位，全身惡性腫瘤第7位[2-3]。目前局部晚期的宮頸癌治療較為困難，放療聯(lián)合順鉑為基礎(chǔ)的同步放化療是局部晚期宮頸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療選擇[4]，但總體5年生存率仍低于40%。治療失敗的的主要原因是腫瘤局部未控或復(fù)發(fā)，如何提高局部晚期宮頸癌的局部控制率是目前治療的難題。熱療目前是繼手術(shù)、放療、化療及免疫治療后的又一種治療腫瘤的方法，利用熱效應(yīng)使腫瘤組織的溫度上升到41℃～43℃并維持一段時(shí)間以達(dá)到殺滅癌細(xì)胞而又不損害正常組織的治療方法。熱療不僅能有效殺傷惡性腫瘤細(xì)胞，而且與放化療聯(lián)合應(yīng)用可增加放化療的敏感性以及減輕放化療不良反應(yīng)。熱療作為局部晚期宮頸癌的一種輔助治療手段與放化療聯(lián)合目前已應(yīng)用于臨床[5]，我們在本文中對(duì)這些研究進(jìn)行全面的Meta分析來了解其療效和安全性，為臨床治療提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 觀察對(duì)象 ①病例均經(jīng)病理和(或)細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)宮頸癌患者；②依據(jù)FIGO分期標(biāo)準(zhǔn)均為Ⅱb～Ⅳa期的局部晚期宮頸癌患者；③KPS評(píng)分≥60分；④治療前無熱療及放化療禁忌癥。

1.1.2 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

1.1.3 干預(yù)類型 治療組采用深部熱療聯(lián)合放化療，對(duì)照組單純行放化療。

1.1.4 結(jié)果測量指標(biāo) ①有效率RR(CR+PR，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn))；②局部腫瘤完全消退率(外照射結(jié)束時(shí)依據(jù)婦科檢查結(jié)果評(píng)價(jià))；③不良反應(yīng)(依據(jù)RTOG/EORTC不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn))；④1年無瘤生存率；⑤3年生存率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

① 伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾患及感染者；② 同時(shí)患第二個(gè)惡性腫瘤者。

1.3 檢索策略

以Hyperthermia 、Radiotherapy、Chemotherapy、Concurrent chemoradiotherapy、Cervical cancer、熱療、放療、化療、同步放化療、宮頸癌為檢索詞檢索了MEDL IN E (1966 ～2012) 、Cochrane圖書館(2012年第3期)、CNKI (1994 ～2012) 、VIP (1963 ～2012) 、萬方數(shù)據(jù)庫(1994～2012)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊5.0版推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)納入研究的質(zhì)量：①隨機(jī)方法；②分配方案的隱藏；③盲法；④ 結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；⑤ 選擇性報(bào)告研究結(jié)果；⑥其它偏倚來源。評(píng)價(jià)結(jié)果判定：①低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)：每一項(xiàng)偏倚均為低風(fēng)險(xiǎn)；②不清楚偏移風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)或多項(xiàng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知；③高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)：一項(xiàng)或多項(xiàng)偏倚為高風(fēng)險(xiǎn)。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2名作者獨(dú)立進(jìn)行并互相核對(duì)，由3名作者共同討論解決分歧。

1.5 資料提取

設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取格式，由2名作者獨(dú)立提取資料，第3名作者進(jìn)行核對(duì)。由3名作者共同進(jìn)行質(zhì)量分析，采用討論解決分歧。

1.6 資料分析

首先采用描述的方法將每個(gè)臨床研究的特征進(jìn)行總結(jié)并列成表格，而后采用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件RevMan5.1進(jìn)行Meta分析：采用卡方檢驗(yàn)分析統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，顯著性水平設(shè)定為0.10，P<0.10時(shí)行卡方檢驗(yàn)[6]。無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果采用固定效應(yīng)模型，有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性研究結(jié)果采用隨機(jī)效應(yīng)模型，假設(shè)檢驗(yàn)采用U檢驗(yàn)，用P值表示，顯著性水平設(shè)定為0.05。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到23篇文章。通過閱讀題目和摘要，篩出12個(gè)研究，再通過閱讀全文，排除3個(gè)研究；最后納入9個(gè)研究[7-15]，所有納入研究均以中文形式發(fā)表，實(shí)施地點(diǎn)都在中國；未檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的英文研究。

2.2 納入研究特點(diǎn)

各研究納入病例數(shù)從40～138例不等，共計(jì)658例，所有研究的基本設(shè)計(jì)為深部熱療聯(lián)合放化療與放化療進(jìn)行比較。納入研究者基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

所有研究均判定為具有高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.4 分析結(jié)果

2.4.1 有效率 共有9個(gè)研究進(jìn)行了有效率比較[7-15]，Meta分析提示P=0.53，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療的近期有效率明顯較單純放化療高，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 4.94，95%CI(2.75-8.89)，P<0.00001]。

2.4.2 局部腫瘤完全消退率 共有3個(gè)研究進(jìn)行了局部腫瘤完全消退率比較[9，12，14]。Meta分析提示P=0.5，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比明顯提高了局部腫瘤完全消退率，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 4.18，95%CI(2.47-7.07)，P<0.00001]。

2.4.3 胃腸道反應(yīng) 共有7個(gè)研究進(jìn)行了治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.62，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比治療后胃腸道反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 1.38，95%CI(0.94-2.02)，P=0.1]。

2.4.4 白細(xì)胞減少 共有7個(gè)研究進(jìn)行了治療后白細(xì)胞減少發(fā)生率的比較[7，9-14]。Meta分析提示P=0.23，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療比較，降低了治療后白細(xì)胞減少發(fā)生率，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 1.53，95%CI(1.06-2.20)，P=0.02]。

2.4.5 膀胱反應(yīng) 共有8個(gè)研究進(jìn)行了治療后膀胱反應(yīng)的比較[7，9-15]。Meta分析提示P=0.25，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比，治療后膀胱反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 0.63，95%CI(0.38-1.05)，P=0.08]。

2.4.6 直腸反應(yīng) 共有7個(gè)研究進(jìn)行了治療后直腸反應(yīng)的比較[7-12，14-15]。Meta分析提示P=0.94，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比治療后直腸反應(yīng)發(fā)生率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 0.79，95%CI(0.54-1.15)，P=0.21]。

2.4.7 1年無瘤生存率 共有6個(gè)研究進(jìn)行了1年無瘤生存率的比較[8-13]。Meta分析提示P=0.99，因P>0.1不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，固定效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比1年無瘤生存率明顯提高了，存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 6.24，95%CI(3.75-10.38)，P<0.00001]。

2.4.8 3年生存率 共有2個(gè)研究進(jìn)行了3年生存率的比較[14-15]。Meta分析卡方檢驗(yàn)提示P=0.04，因P<0.1存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合同步放化療與單純放化療相比3年生存率不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR 2.74，95%CI(0.61-12.29)，P=0.19]。

3 討論

當(dāng)前大量研究表明，熱療聯(lián)合放化療在抗腫瘤治療中可以增強(qiáng)療效，降低放療照射以及化療藥物劑量，在增強(qiáng)局部治療的同時(shí)，消滅遠(yuǎn)處微小的轉(zhuǎn)移灶，起到協(xié)同作用。但目前熱療與放化療聯(lián)合治療局部晚期宮頸癌的隨機(jī)對(duì)照研究還不多，報(bào)道的病例數(shù)有限。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)共納入了9個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，Meta分析顯示熱療聯(lián)合放化療與單純放化療相比可以明顯改善治療有效率、局部腫瘤完全消退率、1年無瘤生存率，降低治療后白細(xì)胞減少，具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；不增加治療后胃腸反應(yīng)、膀胱反應(yīng)、直腸反應(yīng)；但在3年生存率方面兩組結(jié)果相似沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Meta分析結(jié)果顯示：熱療聯(lián)合放化療在近期有效率以及局部控制率方面相比單純放化療有優(yōu)勢，不增加治療后不良反應(yīng)且可以降低治療后白細(xì)胞減少，但在長期生存率方面無明顯差異。但因納入文獻(xiàn)具有高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)，且進(jìn)行長期生存隨訪報(bào)告的納入研究少，仍需要高質(zhì)量的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究提供更多的證據(jù)支持。

由于納入的9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)因兩組治療方法的差異無法采用分配隱藏和盲法，存在選擇性偏倚的高度可能性；因腫瘤放療和熱療治療的顯著差異難以對(duì)醫(yī)療人員和患者實(shí)施盲法，因此實(shí)施偏倚無法避免；雖然研究的生存指標(biāo)為客觀指標(biāo)，但治療毒副反應(yīng)大部分為患者主觀指標(biāo)，故仍有測量偏倚的可能，大部分納入文獻(xiàn)未進(jìn)行長期隨訪和報(bào)道終點(diǎn)指標(biāo)，且無符合本研究納入排除標(biāo)準(zhǔn)的RCT國外文獻(xiàn)，未檢索沒有發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，故對(duì)于試驗(yàn)的結(jié)果評(píng)價(jià)應(yīng)持謹(jǐn)慎的態(tài)度。

今后的抗腫瘤治療隨機(jī)對(duì)照研究建議應(yīng)采用充分隨機(jī)、充分實(shí)施分配隱藏，條件允許情況下盡量實(shí)施盲法；重視腫瘤患者生存質(zhì)量指標(biāo)的報(bào)道；盡量進(jìn)行長期隨訪并報(bào)道終點(diǎn)指標(biāo)；規(guī)范和充分報(bào)告治療不良反應(yīng)；重視陰性結(jié)果臨床試驗(yàn)的報(bào)道，避免選擇性報(bào)道研究結(jié)果。因此，我們需要高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來為局部晚期宮頸癌的治療提供更為可靠的臨床證據(jù)，幫助臨床醫(yī)生為宮頸癌患者選擇更合理的治療。

[1] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010〔J〕.CA Cancer J Clin，2010，60(5)：277-300.

[2] Shi JF，K Canfell，JB Lew，et al.The burden of cervical cancer in China：Synthesis of the evidence〔J〕.Int J Cancer，2012，130(3)：641-652.

[3] Li J，Kang LN，Qiao YL，et al.Review of the Cervical Cancer Disease Burden in Mainland China〔J〕.Asian Pacific J Cancer Prev，2011，12(5)：1149-1153.

[4] 范志剛，崔祥濱.中晚期宮頸癌同步放化療臨床研究進(jìn)展〔J〕.實(shí)用癌癥雜志，2012，27(3)：309-311.

[5] Westermann AM，Jones EL，Schem BC，et al.First results of triplemodality treatment combining radiotherapy，chemotherapy，and hyperthermia for the treatment of patients with stage ⅡB，Ⅲ，and IVA cervical carcinoma〔J〕.Cancer，2005，104(4)：763-770.

[6] Alderson P，Green S，Higgins JPT，et al.Cochrane Reviewer's Handbook 4.2.2 〔M〕.The Cochrane Library.Chichester，UK：John Wiley & Sons，Ltd，2004，1：134-137.

[7] 陳宏偉，范俊杰，李明眾，等.宮頸癌熱放化隨機(jī)分組治療〔J〕.中國腫瘤臨床，2001，28(9)：249-251.

[8] 董軍蘭，姚 潔.同步放化療聯(lián)合深部熱療治療中晚期宮頸癌的臨床療效觀察〔J〕.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)進(jìn)展，2011，32(4)：233-235.

[9] 方繩權(quán)，張潔清，高 琨，等.深部熱療加同步放化療治療Ⅲb期宮頸癌臨床價(jià)值〔J〕.中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志，2008，24(11)：827-829.

[10] 李凱新，張江靈.深部熱療加同步放化療治療局部晚期宮頸癌的臨床研究〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2012，20(3)：595-598.

[11] 劉甲炎，馬愛平，李 菲.深部熱療加同步放化療治療晚期宮頸癌的近期療效觀察〔J〕.中國實(shí)用醫(yī)藥，2009，4(6)：132-134.

[12] 馬愛平，鐘三姣，李 菲.宮頸癌Ⅲb期同步熱放化療三聯(lián)療法的近期療效觀察〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19(7)：1409-1411.

[13] 石興源，周同沖，林曉丹，等.深部熱療聯(lián)合同步放化療對(duì)中晚期宮頸癌的近期療效觀察〔J〕.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18(35)：7-9.

[14] 許江蘭，王 也，任 磊.深部熱療聯(lián)合順鉑增敏同步放療治療中晚期宮頸癌的臨床研究〔J〕.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2011，43(9)：1045-1047.

[15] 袁紅香，王賀芳，趙成淦，等.晚期宮頸癌患者局部熱療加化療、放療的臨床對(duì)比研究〔J〕.湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，30(6)：26-28.