雌激素受體在卵巢癌研究中的進展

劉夢娜，謝靜燕，趙樹立

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院 婦科，江蘇 南京 210006)

卵巢癌是嚴重威脅婦女健康的惡性腫瘤之一，發(fā)病率在女性常見的惡性腫瘤中所占百分比為2.4%～5.6%，在女性生殖道腫瘤中占第3位，僅次于宮頸癌和宮體癌。全世界每年至少有22.5萬婦女患卵巢癌，因其早期診斷比較困難，65%～75%的患者確診時已處于中晚期，雖然近年來手術(shù)和放、化療技術(shù)均有所改進，但晚期卵巢癌患者5年生存率仍在45%左右[1]。

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是卵巢癌中最常見類型，其死亡率是其它所有婦科腫瘤之和。其發(fā)病原因尚不明確，流行病學(xué)調(diào)查研究認為與激素、生殖、遺傳、炎癥、生活習(xí)慣、手術(shù)創(chuàng)傷、地理等多方面因素有關(guān)。

近年來丹麥的一些調(diào)查[2-3]顯示，在絕經(jīng)期進行雌激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)的女性患上皮性卵巢癌的幾率增大，相比于從來沒有用過雌激素治療的女性來說，MHT患者患卵巢癌的風(fēng)險增加1.38倍，其中患上皮性卵巢癌的風(fēng)險增加1.44倍,每年在8 300個進行MHT的患者就有1個患上卵巢癌。卵巢癌一般被認為是與雌激素反應(yīng)相關(guān)不大的腫瘤，所以MHT增加卵巢癌發(fā)生幾率的腫瘤生物學(xué)原理越來越引起人們的重視。近些年來，雌激素和上皮性卵巢癌的關(guān)系研究頗多，結(jié)果顯示雌激素在上皮性卵巢癌的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用[4-5]。雌激素通過與雌激素受體(estrogen receptor，ER)α和β的同二聚體及異二聚體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。作者就雌激素、雌激素受體與上皮性卵巢癌之間的關(guān)系以及雌激素的作用機制作一綜述。

1 雌激素與雌激素受體

1.1 雌激素

雌激素主要是由卵巢的卵泡內(nèi)膜細胞和顆粒細胞產(chǎn)生的一種脂溶性類固醇激素，在卵泡發(fā)育過程中，先經(jīng)黃體激素(luteinizing hormone，LH)刺激卵泡內(nèi)膜分泌睪酮，再經(jīng)顆粒細胞在卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH)刺激下轉(zhuǎn)化為雌二醇(estradiol 2，E2)，即“雙細胞雙促性素作用模式”。當女性進入更年期以后，隨著雌激素的大量減少，機體的組織、器官、系統(tǒng)都發(fā)生了變化從而導(dǎo)致一系列生理變化，并參與一些疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.2 雌激素受體及其轉(zhuǎn)錄機制

雌激素通過細胞核或細胞質(zhì)內(nèi)的ER發(fā)揮各種生物學(xué)作用，經(jīng)典的ER包括ERα和ERβ兩個亞型[6]。雌激素對這兩種受體沒有選擇性，當結(jié)合雌激素后會形成受體-配體復(fù)合物可以直接與靶基因啟動子上雌激素反應(yīng)原件(ERE)序列結(jié)合，也可以通過與其它轉(zhuǎn)錄因子比如Sp1、AP-1和NF-kB等相互作用而促進靶基因的轉(zhuǎn)錄[7]。兩種受體可以形成異源二聚體，而且兩種受體還可以彼此相互影響[8]。

雌激素受體包括5個區(qū)域(A/B、C、D、E及F):A/B區(qū)域包含一個活化功能區(qū)(AF1);C區(qū)是一個DNA結(jié)合區(qū)(DBD);E區(qū)是一個配體結(jié)合區(qū)(LBD),并且LBD包含另一個活化功能區(qū)(AF2)

圖1ERα和ERβ結(jié)構(gòu)示意圖

1.3 雌激素受體的非基因組作用機制

研究表明，一些細胞的細胞膜上也有ERs表達。雌激素與細胞膜上的ERs結(jié)合從而通過非基因組途徑來調(diào)節(jié)靶基因的表達[9]。目前研究表明，非基因組途徑主要與MAPK、ERK通路[10]，或促進細胞內(nèi)鈣離子的釋放有關(guān)[11]。此外，雌激素可以通過Ras/PI3K/Akt通路誘導(dǎo)凋亡相關(guān)蛋白BAD的磷酸化，這提示PI3K/Akt信號通路在雌激素抵抗腫瘤壞死因子、超氧化物等因素誘導(dǎo)凋亡的過程中具有潛在的重要意義[12]。最近一個芯片研究結(jié)果[13]顯示,ERβ在不存在配體的情況下可以調(diào)節(jié)一些只有在ERα和雌激素同時存在才能調(diào)節(jié)的基因。

2 雌激素受體在卵巢癌組織中的表達及意義

卵巢是產(chǎn)生雌激素的主要器官，主要影響生殖組織的生長、分化和功能[14]。大部分卵巢癌發(fā)生在更年期之后，即卵巢失去雌激素分泌的功能，這表明卵巢癌的發(fā)生可能與其雌激素的分泌功能有關(guān)。最新幾項研究表明，長期接受雌激素替代治療的患者增加卵巢癌的發(fā)病風(fēng)險[15-18]，而口服結(jié)合雌激素和孕激素的避孕藥患者顯示其患卵巢癌的風(fēng)險降低[19-20]。這些提示我們ER在卵巢癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

在正常卵巢組織中ERα、ERβ均有表達，并處于平衡狀態(tài)，當卵巢發(fā)生癌變時，這種平衡將被打破。許多研究指出，ERβ在許多正常上皮細胞或良勝腫瘤中高表達，而在惡性腫瘤中ERα是主要表達形式[21]。而且，Lazennec等[22]報道，ERβmRNA水平與腫瘤進展呈負相關(guān)。與正常卵巢相比，惡性卵巢癌組織中ERα表達水平不變或輕微升高，ERβ降低，ERα/ERβ升高[23]，表達上調(diào)的ERα促使靶基因過度表達或通過非配體依賴的方式啟動異常的信號傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致卵巢癌的發(fā)生發(fā)展[24]。

2.1 ERα在卵巢癌中的表達及意義

ERα被發(fā)現(xiàn)在許多卵巢癌及卵巢癌細胞系中高表達，如SKOV-3、OVCAR3和BG-1細胞系[25]。Rutherford等[26]研究認為,ERα可能是漿液性、子宮內(nèi)膜樣及黏液性卵巢腺癌的生長啟動子，能通過雌激素刺激來促進卵巢細胞癌的生長。當ERα表達缺失時，卵巢上皮癌可能變成透明細胞型，致使化療耐藥，但仍需進一步研究來明確這一觀點。O’donnell等[27]研究強調(diào)，在卵巢透明細胞癌標本中，P53和CyclinA更低表達，p21和CyclinE更高表達，這可能是由雌激素非依賴和依賴的細胞生長的不同導(dǎo)致的這些生物學(xué)變化?？傊?，綜述目前研究均表明，ERα在透明細胞癌中沒有表達，而在漿液性、黏液性等上皮性卵巢癌中均表達，這一差異可能是區(qū)別透明細胞性卵巢癌與其他類型卵巢上皮癌的基本生物學(xué)特征，為透明細胞癌尋找有效治療方案提供新線索。

眾所周知，在激素依賴的惡性腫瘤中，信號通路(如MAPK)與激素介質(zhì)(如ERα在非基因組途徑和非雌激素依賴途徑)相互影響[22]。40%～60%卵巢上皮癌及50%的交界性卵巢腫瘤表達ERα(蛋白和mRNA水平)[23-24]。先前的實驗已經(jīng)證實了幾種激酶(比如MAPK級聯(lián)反應(yīng)等)可以導(dǎo)致雌激素依賴的靶基因轉(zhuǎn)錄[25]。但是，ERα的表達是否能使腫瘤生長依賴于雌激素以及ERα是否能調(diào)節(jié)卵巢癌細胞生長和生存仍未知[26]。

雖然ERα陽性的惡性腫瘤通常預(yù)后有所改善且對抗雌激素治療敏感，但開發(fā)ERα作為卵巢治療靶標仍不被廣泛接受[27-28]。研究表明，與乳腺癌相似，多達50%的ERα陽性卵巢癌患者始終激素耐受。卵巢癌的激素治療還需要進一步對相關(guān)激素受體及其作用機理進行深入研究。

2.2 ERβ在卵巢癌中的表達及意義

與同窩出生的野生型同胞相比，ERβ基因敲除動物的卵巢所含有的大卵泡和黃體數(shù)目少，并伴隨雌二醇水平降低[29]以及卵巢功能的關(guān)鍵基因(芳香化酶(Cyp19a1)、LH受體(Lhcgr)和前列腺素合成酶2(Ptgs2))表達降低[30]。這表明ERβ同樣與卵巢的功能緊密相關(guān)。

上皮性卵巢腫瘤中ERβ的表達水平低于正常卵巢組織，而且ERβ表達水平可能與卵巢癌患者總生存期呈負相關(guān)，與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān)[31]。ERβ的基因多態(tài)性(rs127572)改變能使卵巢癌致病風(fēng)險增加[32]。最近的一項研究表明，ERβ在腫瘤細胞內(nèi)主要定位于細胞質(zhì)中，而在正常上皮細胞中則主要定位于細胞核中。除此之外，細胞質(zhì)中ERβ的表達與高級別漿液性卵巢癌患者的差預(yù)后相關(guān)。

外源導(dǎo)入的ERβ可使卵巢癌細胞的侵襲力變小，而且可以抑制雌激素誘導(dǎo)的細胞增殖。ERβ可以通過減少細胞在S期的頻率及增加細胞G2期的頻率并連同細胞周期調(diào)節(jié)蛋白表達水平的變化來發(fā)揮其抗增殖作用。在分子水平上，ERβ能夠抑制ERα的表達、活性和信號來阻止其增殖作用。此外，ERβ能夠強烈減少原位卵巢異種移植小鼠的發(fā)展以及腫瘤細胞轉(zhuǎn)移，增加小鼠的生存期?？傊@些發(fā)現(xiàn)支持ERβ在卵巢致癌過程中發(fā)揮抑制作用。這提示在癌細胞中，特定激活ERβ或誘導(dǎo)ERβ再表達能抑制癌細胞的增生和侵襲。

3 展 望

雌激素作為卵巢分泌的重要激素，在卵巢的分化發(fā)育中起著重要作用。隨著卵巢功能的衰退，分泌雌激素的效應(yīng)減少，及其惡性轉(zhuǎn)變的發(fā)生，雌激素在這過程中所扮演的角色與功能還沒有明了，這也為卵巢癌的研究提供了一個很好的立題選擇和研究空間。ERα和ERβ可能通過各自的信號通路影響卵巢癌的病程進展，但具體的調(diào)節(jié)機制及它們在卵巢癌發(fā)生發(fā)展的作用機制還需要進一步探討。隨著對雌激素在卵巢癌發(fā)生發(fā)展中的作用研究，卵巢癌的發(fā)生機理必將得到進一步的闡明。

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