艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

易 峰 張洋洋 毛靜宇 蘇旭江 梅 佳

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫精神衛(wèi)生中心普通精神科，江蘇 無(wú)錫 214151)

研究表明，2000～2010年我國(guó)老年人中抑郁癥狀的合并患病率為22.6%〔1〕。治療老年抑郁癥目前仍以藥物治療為主，艾司西酞普蘭與氟西汀是近來(lái)臨床上治療與抑郁相關(guān)疾病較多的新型抗抑郁藥物〔2，3〕，但目前對(duì)兩種藥物用于治療老年抑郁癥療效的對(duì)照研究結(jié)果不一。本研究對(duì)艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1研究類(lèi)型 納入標(biāo)準(zhǔn)：RCT，如果RCT缺乏或太少，則納入半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性對(duì)照試驗(yàn)；有無(wú)隨訪是否采用盲法不限；語(yǔ)言限于中文發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①回顧性分析文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)不能提供有效數(shù)據(jù)用于綜合分析；③研究對(duì)象為已用藥物或其他治療手段無(wú)效的老年抑郁癥患者。

1.2觀察對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合1995年《中國(guó)精神障礙分類(lèi)與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版(CCMD-3)中抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②以漢密爾頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)評(píng)分≥18分；③年齡≥60歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除抑郁癥起源于其他軀體或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，即使癥狀學(xué)符合通用診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②有嚴(yán)重軀體疾病、藥物過(guò)敏史的患者；③有嚴(yán)重自殺意念和行為的患者；④已知的酗酒和藥物依賴(lài)者；⑤哺乳期婦女。

1.3干預(yù)措施 研究組為艾司西酞普蘭，對(duì)照組為氟西汀，療程為6 w以上；兩組治療期間均不可聯(lián)用其他抗抑郁劑及抗精神病藥物；不可聯(lián)用電休克治療。

1.4結(jié)局指標(biāo) 以有效率、治愈率和HAMD量表作為判斷療效的評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中治愈的判定標(biāo)準(zhǔn)為HAMD量表評(píng)分<7分或HAMD量表評(píng)分治療前后的減分率≥75%，減分率>50%為有效，減分率<50%為無(wú)效。減分率=(治療前評(píng)分-治療后評(píng)分)/治療前評(píng)分×100%。

1.5文獻(xiàn)檢索和數(shù)據(jù)提取及評(píng)價(jià) 計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(WanFang Data)、中國(guó)知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)以及中國(guó)學(xué)位論文全文數(shù)據(jù)庫(kù)等。檢索年限為1998～2012年。關(guān)鍵詞：艾司西酞普蘭、來(lái)士普、氟西汀、百憂解、老年抑郁癥、抑郁、抑郁治療、抑郁發(fā)作、抗抑郁等。手工檢索部分雜志，并在參考資料中追蹤查閱相關(guān)文獻(xiàn)。文獻(xiàn)的篩檢和資料、數(shù)據(jù)提取由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立地完成，完成后進(jìn)行交叉核對(duì)，如有分歧，通過(guò)雙方討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決，根據(jù)提取的資料，總結(jié)每個(gè)納入研究的特征。

1.6質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，由兩名研究者按照Cochrane Reviewer Hand book 5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)〔4〕推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)納入研究質(zhì)量：①隨機(jī)方法是否正確和充分：據(jù)入院或就診的先后次序編碼，采用隨機(jī)數(shù)字表或計(jì)算機(jī)統(tǒng)計(jì)軟件如SAS等產(chǎn)生隨機(jī)序列分組；不充分：以入院順序、住院號(hào)、出生日期、星期幾等交替分組；不清楚：未描述隨機(jī)方法又無(wú)法通過(guò)原作者核實(shí)的文獻(xiàn)。②隱蔽分組是否正確和充分：產(chǎn)生分配序列者不參與納入病例且采用不透光信封密封隨機(jī)數(shù)字表或由計(jì)算機(jī)或?qū)Ｈ水a(chǎn)生并保密隨機(jī)序列；不充分：未按上述方法隱藏隨機(jī)序列；不清楚：未提及分配隱藏；未使用：未隱藏隨機(jī)序列。③是否采用盲法；盲法為單盲、雙盲、三盲；④失訪及其處理：是否全程隨訪，是否報(bào)告失訪人數(shù)，失訪人數(shù)是否在10%以內(nèi)，是否采用了意向治療分析。同時(shí)對(duì)納入研究的質(zhì)量采用Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評(píng)分。

1.7統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman 5.1軟件對(duì)艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程分別為1、2、4、6 w的臨床研究文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)表示，計(jì)量資料用加權(quán)均差(WMD)表示，兩者均用95%的可信區(qū)間(CI)表達(dá)。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，當(dāng)各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)(P>0.10,I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型(FEM)作Meta分析；當(dāng)各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性時(shí)(P<0.05,I2>75%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)作分析。

2 結(jié) 果

2.1基本特征 在查閱的文獻(xiàn)中初檢出93篇文獻(xiàn)，其中CNKI18篇、VIP28篇、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)47篇，通過(guò)閱讀摘要和全文排除86篇，最終納入7篇〔5～11〕艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的RCT文獻(xiàn)，納入率7.5%，共包括了623名實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行Meta分析時(shí)按不同的療程研究計(jì)算HAMD評(píng)分及療程結(jié)束時(shí)的有效率、痊愈率。納入研究的7篇艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥文獻(xiàn)的基本特征。見(jiàn)表1。

2.2質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)有1篇〔8〕描述了具體隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)未采用盲法，5篇〔7～11〕未報(bào)道脫落情況，所有文獻(xiàn)未交代分配隱藏情況，Jadad質(zhì)量評(píng)分普遍不高。見(jiàn)表1。

表1 7篇艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥文獻(xiàn)信息

CGI：臨床總體印象量表；HAMA：漢密爾頓焦慮量表；TESS：副反應(yīng)量表

2.3HAMD評(píng)分與有效率、治愈率的Meta分析

2.3.1HAMD評(píng)分 Meta分析總結(jié)表明：艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程為1、2 w的HAMD抑郁量表評(píng)分的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=65.94、74.42,均P<0.05,I2>75%)，因此采用REM作Meta分析。而艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥療程為4、6 w的HAMD抑郁量表評(píng)分的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=2.38、5.31,均P>0.10,I2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，療程為1、2、4 w時(shí)，艾司西酞普蘭治療組的HAMD評(píng)分與氟西汀治療組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.48、0.83、0.20)，此時(shí)艾司西酞普蘭與氟西汀療效相當(dāng)；療程為6 w時(shí)，森林圖中菱形圖案位于垂直線左側(cè)且不與垂直線相交，WMD值為負(fù)數(shù)，說(shuō)明艾司西酞普蘭治療組的HAMD評(píng)分與氟西汀治療組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.03)，療程為6 w時(shí)艾司西酞普蘭療效優(yōu)于氟西汀。見(jiàn)表2。

2.3.2有效率 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末有效率的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=3.62,P>0.10,Ⅰ2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為1.51(95%CI:0.93～2.45)，說(shuō)明兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=1.65,P=0.10)，在6 w末艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組兩組之間有效率相當(dāng)。見(jiàn)圖1。

2.3.3痊愈率 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末痊愈率的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=2.62,P>0.10,I2<25%)，因此采FEM作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為1.17(95%CI:0.84～1.63)，說(shuō)明兩組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.93,P=0.35)，在6 w末艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組兩組之間痊愈率相當(dāng)。見(jiàn)圖2。

表2 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥不同療程HAMD抑郁量表Meta分析結(jié)果

圖1 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥最終有效率Meta分析森林圖

圖2 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥最終治愈率Meta分析森林圖

2.4不良反應(yīng) 納入文獻(xiàn)中，有4篇〔6～9〕研究提供了有效數(shù)據(jù)，對(duì)艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥在6 w末不良反應(yīng)的異質(zhì)性檢驗(yàn)表明，各研究間異質(zhì)性無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Q=1.58,P>0.10,I2<25%)，因此采用FEM作Meta分析。Meta分析結(jié)果表明，森林圖中菱形圖案與垂直線相交,其中OR值為0.86(95%CI:0.53～1.39)，在6 w治療后不良反應(yīng)比較，艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.61,P=0.54)，說(shuō)明在療程6 w末兩組之間出現(xiàn)的不良反應(yīng)無(wú)差異。見(jiàn)圖3。

圖3 艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的不良反應(yīng)Meta分析森林圖

3 討 論

艾司西酞普蘭治療老年期抑郁癥的療效已有報(bào)道，但其臨床應(yīng)用價(jià)值的結(jié)論缺乏一致性〔12，13〕。艾司西酞普蘭于1991年在荷蘭和加拿大上市，主要通過(guò)阻斷5-羥色胺(HT)和去甲腎上腺素(NE)的再攝取而發(fā)揮抗抑郁作用，但對(duì)5-HT再攝取的抑制作用弱于其他選擇性5-HT再攝取抑制劑，對(duì)NE再攝取抑制作用也弱于一些三環(huán)類(lèi)或選擇性NE再攝取抑制劑〔14〕。氟西汀主要是通過(guò)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度，達(dá)到抗抑郁目的。

美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)圖書(shū)館則將Meta分析定義為:“一種整合獨(dú)立研究(一般通過(guò)篩選已出版文獻(xiàn)獲得)的結(jié)果，或者合并摘要、結(jié)論的定量方法，這些被合并的研究，摘要或者結(jié)論主要是用作評(píng)價(jià)療效或者用于計(jì)劃新的研究”。Meta分析是對(duì)具有相同研究目的的單個(gè)獨(dú)立研究文獻(xiàn)進(jìn)行Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)，有助于對(duì)干預(yù)的全局性效果提供較為精確的估計(jì)，單個(gè)獨(dú)立研究的研究發(fā)現(xiàn)不盡相同甚至相互矛盾，很難直接得出某種干預(yù)效果的總體性結(jié)論，Meta分析則提供了回答總體性結(jié)論的方法，從而克服了單個(gè)獨(dú)立研究必然存在的偏倚〔15〕。近年來(lái)，在醫(yī)療領(lǐng)域中已廣泛的采用Meta分析手段對(duì)RCT文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究〔16，17〕。

對(duì)艾司西酞普蘭治療組與氟西汀治療組HAMD量表評(píng)分的Meta分析，結(jié)果顯示經(jīng)過(guò)6 w治療后艾司西酞普蘭與氟西汀之間效率、痊愈率雖然表現(xiàn)無(wú)差異，但無(wú)論是在HAMD量表評(píng)分減分率>50%的治療“有效”患者、≥75%的治療“痊愈”患者，還是在HAMD量表評(píng)分減分率<50%的治療“無(wú)效”患者當(dāng)中，其HAMD量表評(píng)分經(jīng)Meta分析顯示同樣經(jīng)過(guò)6 w治療后艾司西酞普蘭較氟西汀能夠更好地改善老年抑郁癥抑郁癥狀，療效略優(yōu)于氟西汀。

此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入7個(gè)研究文獻(xiàn)均為已發(fā)表的期刊文獻(xiàn)，納入中文文獻(xiàn)質(zhì)量不高，且樣本量較小，缺乏未發(fā)表的資料、研究報(bào)告和其他非傳統(tǒng)文獻(xiàn)來(lái)源的證據(jù)，可能會(huì)漏掉結(jié)論為負(fù)效應(yīng)結(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚；多數(shù)研究存在隨機(jī)方法和分配隱藏不清楚的問(wèn)題，均未采用雙盲法，因此可能產(chǎn)生選擇、實(shí)施和結(jié)果測(cè)量偏倚，從而影響結(jié)果及其論證強(qiáng)度。所以，艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的療效及安全性需有嚴(yán)格設(shè)計(jì)的、大樣本、隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)以及在此基礎(chǔ)上的高質(zhì)量文獻(xiàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)進(jìn)一步證實(shí)。本研究結(jié)果顯示老年抑郁癥的療效差異與療程有關(guān)，下一步研究將進(jìn)一步考慮長(zhǎng)期用藥的有效性及不良反應(yīng)，以及不同劑量藥物、藥物聯(lián)合應(yīng)用對(duì)老年抑郁癥患者的療效和不良反應(yīng)影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，從而為臨床合理用藥提供依據(jù)。

4 參考文獻(xiàn)

1張 玲,徐 勇,聶宏偉.2000～2010年中國(guó)老年人抑郁患病率的Meta分析〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2011；31(17):3349-52.

2肖 勃,謝文嬌,謝思斯,等.艾司西酞普蘭和氟西汀治療首發(fā)抑郁癥臨床療效及認(rèn)知功能影響的比較〔J〕.中華行為醫(yī)學(xué)與腦科學(xué)雜志,2009；18(6):478-9.

3韓國(guó)玲,杜欣柏,宋志強(qiáng),等.氟西汀伍用紅景天治療高原老年抑郁癥的臨床研究〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2006；26(8):1017-9.

4Jadad AR,Moore RA,Carroll D,etal.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary〔J〕?Control Clin Trials,1996；17(1):1-12.

5徐松泉,曹 江,黃文武.艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的對(duì)照研究〔J〕.中國(guó)新藥雜志,2010；19(3):207-9.

6張清荷,欽 松.艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁的對(duì)照研究〔J〕.中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新,2010；7(2):49-51.

7王尚紅,馬 迅.艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥的臨床對(duì)照研究〔J〕.中國(guó)民康醫(yī)學(xué),2012；24(9):1096-7.

8張愛(ài)娥.艾司西酞普蘭治療老年抑郁癥臨床療效觀察〔J〕.中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2011；6(20):162-3.

9喻 妍,揚(yáng) 棟,諶益華,等.艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年抑郁癥對(duì)照研究〔J〕.臨床心身疾病雜志,2011；17(2):122-3.

10蔣重蓉,耿姝霞.艾司西酞普蘭治療老年期抑郁癥隨機(jī)對(duì)照研究〔J〕.西部醫(yī)學(xué),2011；23(11):2107-8,2111.

11肖一林,呂長(zhǎng)波.艾司西酞普蘭與氟西汀治療老年性抑郁對(duì)照研究〔J〕.中國(guó)社區(qū)醫(yī)師(醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)),2011；13(24):49.

12Mohamed S,Osatuke K,Aslam M,etal.Escitalopram for comorbid depression and anxity in elderly patients:A12-week,open-label,flexible-dose,pilot trial〔J〕.Am J Geriatr Pharmacother,2006；4(3):201-9.

13Kasper S,Swart H,Andersen H.Escitalopram in the treatment of depressed elderly patients〔J〕.Am J Geriatr Psychiatry,2005；13(10):884-91.

14Hoschl C,Svestka J.Escitalopram for the treatment of major depression and anxiety disorders〔J〕.Expert Rav Neurotherapeutics,2008；8(4):537-52.

15王家良.循證醫(yī)學(xué)〔M〕.北京:人民衛(wèi)生出版社,2005：60-72.

16孫玉波,嚴(yán)鵬飛,吳 媚，等.不同類(lèi)型他汀類(lèi)藥物治療老年高脂血癥患者的臨床療效〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2012；32(1):143-4.

17李 偉,胡紅梅,秦 翠,等.阿霉素外周神經(jīng)阻滯治療三叉神經(jīng)痛臨床療效的Meta分析〔J〕.中國(guó)老年學(xué)雜志,2011；31(24):4940-1.