系統(tǒng)評(píng)價(jià)脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期的臨床療效

馬麗虹 李可建

(山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250355)

缺血性腦卒中急性期具有高發(fā)病率、致殘率、病死率的特點(diǎn)，目前仍然是危害人類生命健康的主要疾病。脈絡(luò)寧注射液是純中藥制劑，由石斛、金銀花、玄參、牛膝組成，具有養(yǎng)陰清熱、活血化瘀的功效。為探討該藥對(duì)于缺血性腦卒中急性期的療效及安全性，本課題組曾于2006年開展了相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)研究〔1〕。近年來，是否有相關(guān)新的合格研究出現(xiàn)，對(duì)現(xiàn)有系統(tǒng)評(píng)價(jià)有何影響值得研究。鑒于此，本文通過更新脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為該藥物的臨床應(yīng)用提供更充分的臨床證據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索 以查全為原則，在清華同方系列數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國醫(yī)用信息資源系統(tǒng)、Cochrane圖書館、MEDLINE檢索脈絡(luò)寧注射液治療腦卒中的相關(guān)研究(上述數(shù)據(jù)庫檢索截止時(shí)間為2011年12月，省略檢索策略)。

1.2臨床研究選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)對(duì)照研究；②腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)公認(rèn)、權(quán)威；③納入患者為缺血性腦卒中急性期，并經(jīng)CT或MRI確診，病程在30 d以內(nèi)；④試驗(yàn)措施為脈絡(luò)寧注射液；⑤預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括基于神經(jīng)功能缺損評(píng)分改善的總有效率、殘障率、病死率、不良事件發(fā)生率、生活能力測量、生存質(zhì)量評(píng)估中的一項(xiàng)。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①隨機(jī)分組表述不規(guī)范，如出現(xiàn)“隨機(jī)抽樣分組”、“隨機(jī)單盲法分組”、 “隨機(jī)選定……組”等字樣，或半隨機(jī)分組；②納入患者包括外傷、腦動(dòng)脈炎、顱內(nèi)血管畸形、顱外段動(dòng)脈疾病等所致的腦血管疾??；③試驗(yàn)措施被其他中西醫(yī)藥物或措施干擾；④相互對(duì)照。

1.3評(píng)價(jià)納入研究質(zhì)量 參照J(rèn)adad評(píng)分法，描述隨機(jī)分組方法、隨機(jī)方案隱藏、盲法、盲法方案、意向治療分析5個(gè)方面，每方面1分，不小于3分為高質(zhì)量研究，否則為低質(zhì)量研究。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用Revman4.2.10統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)，效應(yīng)指標(biāo)為相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)、率差(RD)、需治療病人數(shù)(NNT)、加權(quán)均數(shù)差(WMD)，上述指標(biāo)均計(jì)算99%可信區(qū)間(99%CI)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05時(shí)，采用固定效應(yīng)模型；P≤0.05時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。此外，采用倒漏斗圖分析發(fā)表性偏倚，采用敏感性分析、失效安全數(shù)測量統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié) 果

2.1納入研究概述 共檢索相關(guān)研究574項(xiàng)，通過引文信息排除明顯不合格研究133項(xiàng)，16項(xiàng)未查到原文獻(xiàn)。因非隨機(jī)分組、研究對(duì)象不符、試驗(yàn)措施不符、相互對(duì)照、抄襲、一稿兩投等原因，排除409項(xiàng)研究；另外，有6項(xiàng)研究因研究對(duì)象分期不明確、療程不明確、數(shù)據(jù)前后不符等原因，與未查及原文研究一同被列入待評(píng)價(jià)研究，最終10項(xiàng)研究被納入本次系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔2～11〕。

所有納入研究均在國內(nèi)進(jìn)行，無多中心臨床協(xié)作研究，均為住院患者，平均樣本數(shù)為72例，男性多于女性。所有納入研究均有明確公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，所有患者均經(jīng)CT或MRI確診為缺血性腦卒中急性期。納入研究試驗(yàn)組、對(duì)照組基線治療均相同，試驗(yàn)組加用脈絡(luò)寧注射液。所有納入研究療程最長28 d、最短10 d。除1項(xiàng)研究外〔6〕，其他研究有效率判定標(biāo)準(zhǔn)均采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議通過的腦卒中患者臨床神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)。無基線狀況不一致及脫落病例報(bào)道，無并發(fā)癥及生存質(zhì)量評(píng)估報(bào)道。

2.2納入研究的方法學(xué)質(zhì)量 納入研究隨機(jī)方法、隨機(jī)分組方案隱藏、盲法及隨訪均未介紹，均為低質(zhì)量研究。

2.3療效比較的Meta分析結(jié)果 10項(xiàng)試驗(yàn)有神經(jīng)功能缺損改善比較的計(jì)數(shù)資料，見表1。4項(xiàng)研究有神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的計(jì)量資料，見表2。1項(xiàng)研究〔11〕比較了日常生活活動(dòng)能力情況，WMD(957CI)為4.60(2.49～6.71)，效應(yīng)量檢驗(yàn)Z=5.62，P<0.000 01。統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表3。

2.4倒漏斗圖分析 以總有效率比較的RR值作倒漏斗圖，如圖1。

2.5統(tǒng)計(jì)結(jié)果穩(wěn)定性檢驗(yàn)結(jié)果

2.5.1敏感性分析 總有效率比較的Meta分析結(jié)果中逐一排除某研究重新進(jìn)行Meta分析的結(jié)果與未排除前的結(jié)果比較，臨床及統(tǒng)計(jì)學(xué)意義無質(zhì)的改變。

2.5.2失效安全數(shù)計(jì)算 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期總有效率比較的Meta分析結(jié)果的失效安全數(shù)為286.15。

2.6臨床異質(zhì)性分析結(jié)果 分別按照判定標(biāo)準(zhǔn)、療程、研究對(duì)象年齡進(jìn)行亞組分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果見表4、表5。

表1 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期總有效率比較的Meta分析結(jié)果

表2 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果

圖1 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期總有效率比較的RR漏斗圖

表3 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性中風(fēng)急性期總有效率分亞組Meta-分析一覽表

表4 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性中風(fēng)急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分分亞組Meta-分析一覽表

2.7安全性 3項(xiàng)研究未報(bào)道是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，5項(xiàng)研究報(bào)道無不良反應(yīng)，2項(xiàng)研究報(bào)道試驗(yàn)組1例出現(xiàn)嗜睡〔10〕，其PetoOR為3.38(0.33～34.64)，2例出現(xiàn)胸悶、心悸〔2，10〕，其PetoOR為7.28(0.19～278.18)。上述不良反應(yīng)均于停藥后癥狀自行消失。

3 討 論

3.1療效比較分析 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期臨床總有效率、日常生活活動(dòng)能力評(píng)分比較的Meta分析結(jié)果顯示，RR及其99%CI下限均>1，WMD及其99%CI下限>0，提示上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果既有臨床意義，又有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；NNT統(tǒng)計(jì)結(jié)果具有較好精密度，提示每治療5.56例患者，可增加1例有效患者。另外，敏感性分析提示該統(tǒng)計(jì)結(jié)果不因某個(gè)研究結(jié)果的排除而有所改變，且失效安全數(shù)較大，均提示總有效率比較的Meta分析結(jié)果穩(wěn)定性較好。脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期臨床總有效率比較的RR值倒漏斗圖顯示左右為對(duì)稱，提示該研究存在發(fā)表性偏倚的可能性較小。上述證據(jù)顯示，脈絡(luò)寧注射液對(duì)于改善缺血性腦卒中急性期患者神經(jīng)功能缺損狀況及日常生活活動(dòng)能力顯示出較好的效果。

3.2異質(zhì)性分析 脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期神經(jīng)功能缺損評(píng)分比較異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P<0.001，提示納入研究間存在異質(zhì)性的可能性較大。按照療程分亞組，亞組內(nèi)研究間的異質(zhì)性未消除，提示療程是導(dǎo)致異質(zhì)性的可能性較小。按研究對(duì)象年齡分亞組，亞組內(nèi)研究間的異質(zhì)性消除，提示年齡是導(dǎo)致異質(zhì)性的可能性較大；并且，該亞組統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示60歲以下亞組WMD及其99%CI下限<0，提示目前證據(jù)表明脈絡(luò)寧注射液對(duì)于改善缺血性腦卒中急性期患者神經(jīng)功能缺損評(píng)分顯示出較好的效果。

3.3安全性分析 納入研究報(bào)道的不良反應(yīng)較輕微，且均于對(duì)癥治療或停藥后消失，提示脈絡(luò)寧注射液治療缺血性腦卒中急性期患者安全性較高。

綜上，現(xiàn)有臨床證據(jù)提示脈絡(luò)寧注射液有益于改善缺血性腦卒中急性期神經(jīng)功能缺損狀況及日常生活活動(dòng)能力。另外，潛在的臨床異質(zhì)性、納入研究質(zhì)量較低、待評(píng)價(jià)研究等因素可能會(huì)影響上述結(jié)論。在今后評(píng)價(jià)中，尚需密切關(guān)注設(shè)計(jì)合理、執(zhí)行嚴(yán)格、多中心大樣本且隨訪時(shí)間足夠的相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)的研究動(dòng)態(tài)，及時(shí)納入、更新本系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以便為臨床提供更為可靠的臨床證據(jù)。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)無利益沖突。

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1李可建,馬麗虹.脈絡(luò)寧治療缺血性中風(fēng)急性期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)〔J〕.中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2006；12(11):865-7.

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