血清CXC趨化因子配體16水平與2型糖尿大血管病變的相關(guān)性

劉云濤 胡 斌 簡(jiǎn) 磊 李建偉 黃 亮

(三峽大學(xué)仁和醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 宜昌 443000)

CXC趨化因子配體16(CXCL16)是近年在人動(dòng)脈粥樣硬化損傷部位巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一種新的趨化因子,能與磷脂酰絲氨酸和氧化型低密度脂蛋白(LDL)的清道夫受體(SR-PSOX)結(jié)合。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其與冠心病關(guān)系研究較多，且存在不少爭(zhēng)議。研究表明葡萄糖濃度增加可增加CXCL16的表達(dá)〔1〕。已證實(shí)在糖尿病腎病小鼠腎組織中分布明顯增多〔2〕,提示CXCL16可能與2型糖尿病(T2DM)并發(fā)癥有相關(guān)性，本研究旨在探討CXCL16與T2DM大血管病變的關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1對(duì)象 選擇2011年8月至2012年4月我院門診、內(nèi)分泌科及心血管科住院部患者，體檢中心體檢者。正常個(gè)體30例(對(duì)照組)，平均(58.35±6.51)歲，男13例，女17例；單純T2DM組33例，均符合1999年WHO對(duì)2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，平均(59.73±7.01)歲，男16例，女17例；T2DM合并大血管并發(fā)癥組35例，男22例，女13例，平均(63.43±7.22)歲。T2DM合并大血管病變的診斷根據(jù)：糖尿病發(fā)現(xiàn)后有典型心絞痛史或心前區(qū)不適史并有發(fā)作性 ST-T 改變者，有典型的心肌梗死，或經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影、冠脈CTA診斷為冠心病，腦血管病(有腦血管病史、經(jīng)過體格檢查或CT或MRI檢查證實(shí)的腦梗死和腦出血)及周圍血管病變(超聲檢查證實(shí)雙下肢動(dòng)脈、勁動(dòng)脈硬化斑塊或動(dòng)脈廣泛不規(guī)則狹窄者)。T2DM無大血管病變者：排除上述情況，同時(shí)無頸總動(dòng)脈和髂總動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，可視范圍內(nèi)無斑塊。入選者均需排除1型糖尿病、特殊類型糖尿病。通過血常規(guī)、尿常規(guī)、大便常規(guī)及潛血試驗(yàn)、胸片、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物測(cè)定排除肝腎功能不全、腫瘤、感染。在3個(gè)月內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥。

1.2研究方法 研究對(duì)象清晨空腹清醒狀態(tài)下測(cè)量血壓，連測(cè)2次，間隔10 min，取平均值。抽取靜脈血10 ml，其中5 ml室溫放置2 h后3 000 r/min離心10 min，取上清液3 ml放置于-40℃冰箱低溫保存，標(biāo)本收集完成后由專人一次性檢測(cè)。另5 ml當(dāng)日送我院檢驗(yàn)科測(cè)定總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、LDL、高密度脂蛋白(HDL)、糖化血紅蛋白(HbA1c)和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)。CXCL16測(cè)定采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)(ELISA)法，試劑盒購(gòu)自美國(guó) R&D 公司；胰島功能的評(píng)價(jià)采用穩(wěn)態(tài)模型計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=空腹血糖(FPG)×FINS/22.5；HbA1c用日本ARKRAY HA8160 HbA1c分析儀及其配套試劑檢測(cè)；hs-CRP采用韓國(guó)Bodi Tech Med免疫熒光分析儀通過免疫熒光干式定量法檢測(cè)；血脂使用美國(guó)雅培ARCHITECT C8000全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)，其中TG和TC試劑盒購(gòu)自上海豐匯醫(yī)學(xué)科技有限公司，HDL和LDL試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)有限公司。空腹胰島素(FIns)使用德國(guó)羅氏Cobas e411全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光分析儀檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1一般臨床資料和臨床生化指標(biāo)的比較 三組間性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腰臀比(WHR)糖尿病大血管病變組與對(duì)照組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HDL、TG、TC、LDL對(duì)照組與單純T2DM組、糖尿病大血管病變組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；TC、LDL糖尿病大血管病變組與單純T2DM組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；HOMA-IR、FIns、hs-CRP在三組間差別均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；HbA1c、收縮壓(SBP)、FPG糖尿病大血管病變組、單純T2DM組與對(duì)照組差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組CXCL16及相關(guān)指標(biāo)比較±s)

2.2各組血清CXCL16的比較 三組血清CXCL16水平差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.3血清CXCL16與各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 血清CXCL16水平與FPG、FIns、 hs-CRP呈顯著正相關(guān)(r分別為0.535、0.245、0.519，P<0.05)；與HOMA-IR、HDL呈顯著負(fù)相關(guān)(r分別為-0.532、-0.542，P<0.05)。與年齡、性別、BMI、WHR、SBP、舒張壓、TG、TC、LDL、HbA1c無關(guān)(r分別為-0.089、0.172、0.241、0.331、0.226、0.335、-0.322、-0.265、-0.323、0.321，均P>0.05)。

2.4Logistic回歸分析結(jié)果 以糖尿病大血管病變組為因變量，以年齡、性別、BMI、SBP、FPG、FIns、HbA1c、TG、TG、CXCL16、HDL等為自變量的Logistic回歸分析結(jié)果顯示，最終有意義的變量分別為CXCL16、BMI、FPG、TG、OR值分別為4.956、3.358、4.085、3.990(P<0.05)?；貧w方程Log(糖尿病大血管病變)= Log(糖尿病大血管病變)=2.200×CXCL16+1.853×BMI+1.826×FPG+1.136×TG-0.891。

3 討 論

目前CXCL16與糖尿病關(guān)系研究較少。Gutwein等〔3〕首次發(fā)現(xiàn)T2DM腎病患者血清CXCL16增多，提示CXCL16與糖尿病并發(fā)癥存在聯(lián)系。本研究發(fā)現(xiàn)CXCL16與血糖呈正相關(guān)，而相關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)高糖可導(dǎo)致CXCL16的表達(dá)增加〔1〕。單純T2DM組血清CXCL16水平較對(duì)照組高，考慮高糖導(dǎo)致CXCL16大量表達(dá)為其因素之一。作為趨化因子,CXCL16參與炎癥細(xì)胞的趨化及炎癥細(xì)胞間的相互作用〔4〕。多種炎性刺激因子如(INF)-γ、腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素-18(IL-18)等可使巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的CXCL16表達(dá)增加。而增多的CXCL16又可參與多種炎細(xì)胞及炎癥因子募集在內(nèi)的多種急、慢性炎癥反應(yīng)過程〔5〕。此惡性循環(huán)可增加動(dòng)脈粥樣硬化的炎癥。王克迪等〔6〕發(fā)現(xiàn)CXCL16 A181V位點(diǎn)基因多態(tài)性與血清hs-CRP水平相關(guān)，A等位基因可能參與機(jī)體炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。Smith等〔7〕發(fā)現(xiàn)CXCL16在人類的動(dòng)脈粥樣硬化中起促炎性反應(yīng)作用，血漿中CXCL16的水平與疾病炎癥的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Yang〔8〕等發(fā)現(xiàn)CXCL16介導(dǎo)的炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病中可能發(fā)揮重要作用。本研究也發(fā)現(xiàn)CXCL16與hs-CRP呈正相關(guān)，以上均表明CXCL16在炎癥過程中發(fā)揮了重要作用。

而炎癥反應(yīng)在T2DM及T2DM大血管病變的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。作為清道夫受體,CXCL16可以吞噬ox-LDL,形成泡沫細(xì)胞,促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生〔9〕。CXCL16可以趨化激活T淋巴細(xì)胞，介導(dǎo) T 細(xì)胞向內(nèi)皮細(xì)胞黏附。而T淋巴細(xì)胞在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起重要作用?？扇苄訡XCL16還可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖,并激活血管平滑肌細(xì)胞釋放炎性因子及基質(zhì)金屬蛋白酶〔7〕。已發(fā)現(xiàn)CXCL16高度表達(dá)在粥樣硬化斑塊內(nèi)及發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的平滑肌細(xì)胞內(nèi)，而在正常動(dòng)脈內(nèi)膜未檢出〔10〕。免疫組化也顯示CXCL16顯著表達(dá)于粥樣硬化斑塊的血管內(nèi)膜巨噬細(xì)胞〔11〕,而無動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的血管未見有表達(dá)。另外導(dǎo)致糖尿病大血管病變的另一重要物質(zhì)糖基化終產(chǎn)物(AGE)也可增加CXCL16的表達(dá)，且AGE及葡萄糖同時(shí)作用時(shí)對(duì)CXCL16的表達(dá)上調(diào)作用大于AGE或葡萄糖單一因素的影響〔1〕。血脂在糖尿病大血管病變中有重要作用，本研究發(fā)現(xiàn)CXCL16與HDL呈負(fù)相關(guān)，與Yi等〔12〕研究一致。但Sun等〔13〕的研究發(fā)現(xiàn)血清 CXCL16 水平和相關(guān)的血脂參數(shù)并沒有相關(guān)性。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)CXCL16相關(guān)研究存在一定的爭(zhēng)議。本研究表明CXCL16是T2DM大血管病變的危險(xiǎn)因素。CXCL16可能在糖尿病并發(fā)癥中有重要意義。但CXCL16的確切機(jī)制需進(jìn)一步研究。

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