熱毒寧注射液的穩(wěn)定性及其與頭孢菌素類藥物的配伍

范維娜 (四川省江蘇省徐州市婦幼保健院，江蘇 徐州 221000)

熱毒寧注射液是主要從青蒿、金銀花、梔子等三味中藥，輔料為聚山梨酯80中提取制成的淡黃棕色至紅棕色的澄清液體，臨床用法為靜脈滴注［1］。其功效主要是宣肺通竅、祛濕解表、消熱解毒?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，熱毒寧注射液的主要作用是鎮(zhèn)痛、解熱、抗炎、抗菌、提高免疫力等，所以在臨床上的應(yīng)用主要是針對(duì)其疏風(fēng)、解讀、清熱的功效使用的。如用于外感風(fēng)熱引起的上呼吸道感染、高熱、咳嗽、頭痛、風(fēng)寒、咳痰等;上呼吸道感染、急性支氣管炎等［2］。但是因?yàn)槠渲兴幾⑸湟撼煞址浅?fù)雜，經(jīng)常在輸液配伍之后，不溶性微粒的含量、pH值都會(huì)發(fā)生相應(yīng)的變化，其配伍后產(chǎn)生的禁忌對(duì)臨床使用也會(huì)產(chǎn)生較大的影響［3］。在一般的藥物說明書中，只提到了在臨床配伍使用中熱毒寧注射液與青霉素類、氨基糖苷類藥物會(huì)出現(xiàn)渾濁等現(xiàn)象，和頭孢菌素類藥物在配伍后的具體情況并未說明，因此為了指導(dǎo)臨床上用藥所以對(duì)熱毒寧注射液與頭孢唑林鈉、孢西丁鈉鈉、頭孢曲松鈉、頭孢地嗪鈉等頭孢菌素類藥物配伍后不溶性微粒的情況進(jìn)行臨床條件的模擬并觀察其結(jié)果。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 試驗(yàn)儀器:LC－10AT高效液相色譜儀(上海天普分析儀器生產(chǎn));ZWF－J6激光注射液微粒分析儀(北京漢柏科創(chuàng)生產(chǎn));PHS－3B精密PH計(jì)(北京華瑞博遠(yuǎn)生產(chǎn))、一次性使用輸液器(上海凱樂輸液器廠)。

1.1.2 試驗(yàn)所需藥品:熱毒寧注射液;梔子苷對(duì)照品;注射用頭孢唑林鈉、孢西丁鈉鈉、頭孢曲松鈉、頭孢地嗪鈉;葡萄糖注射液5%;氯化鈉注射液0.9%;葡萄糖氯化鈉注射液5%;葡萄糖注射液10%;復(fù)方氯化鈉注射液;純化水;其他試劑都為分析純。

1.2 方法:首先對(duì)配伍溶液后梔子苷含量在不同時(shí)間的測(cè)量，制備對(duì)照品溶液和供試驗(yàn)溶液，然后在根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪M(jìn)行相應(yīng)的計(jì)算，得出結(jié)果。

1.2.1 制備的對(duì)照品溶液:稱取精準(zhǔn)、減壓干燥重量不變的梔子苷對(duì)照品11，在50 ml量的水瓶中放置90 mg用甲醇溶液50%對(duì)其稀釋至刻度，要求溶液均勻，放入4℃的冰箱中保存。

1.2.2 制備的供試品溶液:將2支熱毒寧注射液取出分別加入250 ml的0.9%NaCl注射液和5%葡萄糖注射液中，溶液保持均勻后加入適量的0.45 m微孔濾膜過濾，制得可供試驗(yàn)試品的溶液。

1.2.3 試驗(yàn)相關(guān)要求:色譜條件:色譜柱:Hypersil柱(250 mm ×46 mm，10 m)、流動(dòng)相:乙腈 － 水 － 磷酸(12∶88∶0.1)、柱溫:26℃、檢測(cè)博城240 mm、流速1.0 ml×、進(jìn)樣量:20 L，以上條件下采用HPLC法對(duì)熱毒寧注射液中梔子苷含量的測(cè)量精準(zhǔn)，誤差小。繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線:梔子苷對(duì)照品溶液量取要求取精密值，分別加入流動(dòng)相稀釋到質(zhì)量濃度為4.76、9.52、19.04、38.08、47.6、95.2的溶液，進(jìn)行測(cè)定時(shí)每種濃度都取20 L，同時(shí)對(duì)峰面積進(jìn)行記錄，依據(jù)外標(biāo)線以吸收峰面積(A)為相對(duì)濃度(C，)進(jìn)行線性回歸?；貧w方程為:C=4.90×A+1.12(r=0.999 9);最后解得梔子苷的范圍在4.76～95.2內(nèi)線性關(guān)系良好。試驗(yàn)回收率:量取試驗(yàn)2.1中制備的對(duì)照品溶液和試驗(yàn)2.1中制備的供試品溶液精確值1.0 Ml，將其分別加入兩個(gè)25 ml的量瓶中，然后分別加入0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液放置1 min后讓溶液充分溶解保持均勻，制備完成配伍溶液。量取配伍溶液100 L，取精確值，然后與濃度為19.04稀釋后的對(duì)照品溶液進(jìn)行混合，比例為1∶1。

2 結(jié)果

2.1 試驗(yàn)結(jié)果:根據(jù)上述色譜條件對(duì)其分別完成峰面積的測(cè)定，計(jì)算出加樣回收率。

2.2 試驗(yàn)的精密度:將試驗(yàn)2.1中制備的對(duì)照品溶液稀釋為溶液濃度為19.04，根據(jù)上述試驗(yàn)回收率的方法對(duì)梔子苷的含量分別進(jìn)行6次的測(cè)量，得出RSD=0.53%。

2.3 測(cè)定含量:量取適量的試驗(yàn)2.1中制備的對(duì)照品溶液和試驗(yàn)2.1中制備的供試品溶液，以0 h峰面積為標(biāo)準(zhǔn)分別對(duì)其峰面積進(jìn)行依法測(cè)定，計(jì)算其相對(duì)含量。結(jié)果:梔子苷含量在熱毒寧注射液與兩種溶液在配伍后的8小時(shí)內(nèi)沒有明顯的變化，見表1。

表1 梔子苷在熱毒寧注射液與兩種溶液配伍后相對(duì)含量的變化

測(cè)定不溶性的微粒:根據(jù)我國(guó)《中華人民共和國(guó)藥典》附錄IXR測(cè)定要求，用一次性注射器將10 ml的熱毒寧注射液分別的加入到250 ml的0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液中，液體濃度為臨床常用標(biāo)準(zhǔn)，要求在100級(jí)的潔凈層流操作臺(tái)中進(jìn)行。然后在500ml的5%葡萄糖氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液中加入20ml的熱毒寧，利用光阻法對(duì)以上藥液中不溶性微粒的情況進(jìn)行測(cè)定。

按照試驗(yàn)相關(guān)要求完成以上所有試驗(yàn)步驟，得出結(jié)論:pH值在溶液配伍后根據(jù)附錄VIH對(duì)其進(jìn)行依法測(cè)定，8 h之內(nèi)溶液的pH值均無明顯變化。模擬臨床輸液條件熱毒寧注射液與五種頭孢菌素類藥物配伍后未見異常，有少量的沉淀可視物。

3 討論

根據(jù)研究表明熱毒寧注射液和上述涉及到的五種頭孢菌類藥物的配伍其每1 ml中含有的10μm以上的微粒顆粒數(shù)明顯的高于《中華人民共和國(guó)藥典的》規(guī)定，根據(jù)我國(guó)《中華人民共和國(guó)藥典》2005年出版的附錄VIIB中對(duì)以光阻法測(cè)定注射液中不溶性微粒藥物的相關(guān)規(guī)定，每1 ml中含有10μm以上的微粒不能超過25粒，含25μm以上的微粒不能超過3粒，造成這一結(jié)果最主要原因可能是因?yàn)橹兴幾⑸鋭┏煞值膹?fù)雜性，所以在其與各種溶液配伍后其注射劑本身就會(huì)受到外界環(huán)境的影響，相應(yīng)的產(chǎn)生出不溶性微粒這是在物理反應(yīng)和化學(xué)反應(yīng)之下雙重作用下產(chǎn)生的［4］。從本次試驗(yàn)結(jié)果上來看，熱毒寧注射液與0.9%NaCl注射液、5%葡萄糖注射液配伍后8小時(shí)內(nèi)主要的質(zhì)量指標(biāo)沒有顯著的變化，制劑配伍質(zhì)量穩(wěn)定，但是因?yàn)殍b于其中藥成分的復(fù)雜性，在制劑配伍后不建議放置過長(zhǎng)時(shí)間，應(yīng)盡快用藥。

6.5～7.5是標(biāo)準(zhǔn)下的熱毒寧注射液的pH值，通過以上試驗(yàn)證明在給熱毒寧注射液加入氯化鈉注射液0.9%、葡萄糖注射液5%以后的配伍溶液的pH值只有小幅的變化，對(duì)試驗(yàn)結(jié)果無影響。按照梔子苷的含量測(cè)定換算得其溶液相對(duì)濃度是和隨著時(shí)間的增加而變化的，變化值在一定的范圍內(nèi)，表示此種成分在配伍溶液里的性質(zhì)是相對(duì)穩(wěn)定的，所以，給熱毒寧注射液配液時(shí)最宜為加入氯化鈉注射液0.9%，或者葡萄糖注射液5%。

因?yàn)闊岫緦幾⑸湟汉皖^孢菌素類藥物存在著物理變化的配伍禁忌，所以兩者在配伍后會(huì)出現(xiàn)沉淀失常現(xiàn)象，為了避免不良反應(yīng)的發(fā)生，主張臨床實(shí)際使用的過程中，在加入頭孢菌素類進(jìn)行多組藥物的連續(xù)靜脈滴注之前先將熱毒寧單獨(dú)溶于稀釋液中筋脈滴注，對(duì)存在著配伍禁忌的藥物則需要用相應(yīng)溶媒對(duì)輸液管進(jìn)行沖洗。

［1］任 亮，馬 菲，張印坡.熱毒寧注射液的穩(wěn)定性及與頭孢菌素類藥物的配伍研究［J］.中國(guó)新藥雜志.2011，20(9):813.

［2］鄧學(xué)靈.熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢替唑鈉治療兒童急性支氣管炎療效觀察［J］.醫(yī)學(xué)信息:中旬刊，2011，24(8):4002.

［3］俞曉銘.熱毒寧注射液聯(lián)合孢西丁鈉治療老年慢性支氣管炎118例［J］.中國(guó)中醫(yī)急癥，2010，12(2):305.

［4］謝文鋒，曾 漢，陳宏武.熱毒寧注射液聯(lián)合頭孢曲松鈉治療急性肺炎43例的臨床療效觀察［J］.內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2009，16(10):32.